不同危重程度的脓毒血症患者血清甲状腺激素水平的变化与预后的关系

贾晓炜，王佳兴，段 鲲

脓毒症是由严重感染引起的全身性炎性反应综合征。它是重症监护病房死亡的主要原因，病死率达到30%～70%[1]。脓毒血症的主要机制可能涉及全身炎性网络效应[2]，包括脓毒血症在内的严重疾病通常伴随着激素水平或功能的改变，例如，复杂功能障碍、血液功能障碍、血液凝固和抗凝血功能障碍、组织损伤等。甲状腺激素、胰岛素、肾上腺激素与脓毒血症的病死率相关[3]。低T3综合征表现为血清总T3(TT3)，游离T3(FT3)和总甲状腺素(TT4)，正常或低游离T4(FT4)和促甲状腺激素(TSH)降低；没有伴随甲状腺疾病的血清甲状腺激素水平的变化也称为非甲状腺疾病综合征(NTIS)。脓毒症中的低T3综合征是由急性严重炎性反应引起，这可能损害下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能[4]。随着脓毒血症的进展，血清TT4和FT4水平可能显著下降[5]。目前关于脓毒血症患者的甲状腺激素水平变化及患者预后的研究样本较小，本研究旨在探讨ICU脓毒血症患者甲状腺激素水平动态变化与患者预后的关系，为ICU脓毒血症患者的临床监测提供新的理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2015-01至2017-08解放军总医院第八医学中心收治的脓毒血症患者，符合2001年欧洲危重病医学会、美国胸科学会、美国危重病医学会、美国外科感染学会、美国胸科医师协会联席国际会议关于全身性感染定义并制定的标准[6]。根据患者的病情分为轻度脓毒血症组、严重脓毒血症组及脓毒血症休克组。排除标准：甲状腺功能缺陷；甲状腺功能亢进、下丘脑垂体疾病、心源性休克、合并恶性肿瘤或自身免疫疾病的患者；近1周内使用糖皮质激素、免疫抑制药或者是甲状腺代谢药物；精神错乱者、妊娠期或哺乳期患者；原发性甲状腺疾病、风湿免疫性疾病，恶性肿瘤、血液系统疾病患者；有3个月以上服用对甲状腺功能有影响的药物，如β受体阻滞药等。

根据APACHEⅡ评分标准，将所有病例组中患者按照评分高低进行进一步分为轻度脓毒血症组(9～14分)、严重脓毒血症(15～20分)、脓毒血症休克组(>21分)；危重组患者72例，其中男49例，女23例，年龄42～91岁，平均(58.4±4.6)岁，严重脓毒血症患者62例，其中男37例，女25例，年龄45～82岁，平均(57.5±6.8)岁；脓毒血症休克组患者38例，其中男21例，女17例，年龄44～92岁，平均(58.7±5.5)岁；病例组中根据患者入ICU 28 d以内生存情况分为生存组和死亡组，生存组114例，其中男61例，女53例，年龄45～73岁，平均(58.8±6.3)岁，死亡组58例，其中男32例，女26例，年龄54～82岁，(63.4±8.5)岁。

1.2 方法 受试者在入院的24 h、4 d、10 d抽取空腹肘静脉血3 ml，以3000 r/min转速离心10 min，分离血清后置于-20 ℃冰箱保存至待用。甲状腺激素检测指标主要包括T3、T4、FT3、FT4、TSH。所有样品用同一品牌试剂盒完成，严格按照试剂盒说明书进行操作，甲状腺激素的水平正常值参考范围为：T31.34～2.73 nmol/L，T458.1～140 nmol/L，FT411.5～22.7 pmol/L，TSH 0.35～5.5 μIU/L，FT33.5～6.5 pmol/L。所有受试者均由专门护理人员在入院24 h内进行急性生理及慢性健康状况评分(APACHEⅡ评分)。血清中降钙素原(procalcitonin，PCT)水平用荧光酶联免疫试剂盒(上海生工生物工程股份有限公司PCT试剂盒)分析；血清C-反应蛋白(C-Reactive protein, CRP)水平用荧光酶联免疫试剂盒(上海康朗生物科技有限公司CRP装试剂盒)检测。

2 结 果

2.1 危重程度不同的脓毒血症患者血清甲状腺激素水平变化 三个脓毒症组患者与对照组在T3、T4、FT3、FT4、TSH、PCT和CRP水平都存在统计学差异(P<0.05)；与轻度脓毒血症组比较，脓毒血症休克组在T3、T4、FT3、FT4、TSH、PCT和CRP水平存在统计学差异(P<0.05)，而严重脓毒血症组无统计学差异(P>0.05)。与严重脓毒血症组比较，脓毒血症休克组在FT3、FT4、PCT水平存在统计学差异(P<0.05)；随着入院时间的延长，脓毒血症休克组、严重脓毒血症组、轻度脓毒血症组三组激素水平出现增高的趋势，PCT和CRP水平呈下降趋势；其中脓毒血症休克组的T3、T4、FT3、FT4、TSH等指标在四组中最低。与入院24 h比较，入院4 d T3、T4、TSH、FT3、FT4、PCT和CRP均无统计学差异(P>0.05)；而入院10 d T3、T4、FT3、FT4、PCT和CRP均有统计学差异(P<0.05)；与入院4 d比较，入院10 d T3、T4、FT3、FT4、CRP均有统计学差异(P<0.05，表1)。

分组例数24 h4 d10 d脓毒血症组休克组38 T3(nmol/L)0.66±0.13①②0.73±0.12①②0.78±0.13①②④⑤ T4(nmol/L)63.15±10.07①②66.34±8.78①②67.16±11.23①②④⑤ FT3(pmol/L)1.17±0.43①②③1.31±0.31①②③1.42±0.11①②③④⑤ FT4(pmol/L)7.21±3.88①②③7.68±2.12①②③8.12±1.07①②③④⑤ TSH(μU/ml)1.18±0.32①②1.32±0.32①②1.43±0.43①②⑤ PCT(μg/L)12.74±7.74①②③11.91±6.93①②③10.82±7.21①②③④⑤ CRP(mg/L)85.56±43.45①②79.84±39.56①②72.42±37.63①②④⑤严重脓毒血症组62 T3(nmol/L)0.78±0.21①0.82±0.33①0.99±0.26①④⑤ T4(nmol/L)70.11±8.98①72.37±12.13①75.23±9.68①④⑤ FT3(pmol/L)2.67±0.38①2.78±0.43①2.94±0.68①④⑤ FT4(pmol/L)10.67±2.07①11.31±3.13①11.98±1.25①④⑤ TSH(μU/ml)1.42±0.67①1.67±0.24①1.88±0.27①④⑤ PCT(μg/L)5.62±3.12①5.26±3.56①4.98±3.12①④⑤ CRP(mg/L)82.76±34.14①76.84±32.58①70.68±34.42①④⑤轻度脓毒血症组72 T3(nmol/L)1.37±0.61①1.41±0.66①1.52±0.34①④⑤ T4(nmol/L)89.45±7.32①91.02±8.98①94.36±12.18①④⑤ FT3(pmol/L)2.98±0.67①3.16±0.54①3.43±1.01①④⑤ FT4(pmol/L)11.87±3.67①12.36±2.76①12.89±1.31①④⑤ TSH(μU/ml)1.56±0.17①1.78±0.22①1.82±0.65①④⑤ PCT(μg/L)1.57±0.63①1.51±0.65①1.32±0.72①④ CRP(mg/L)80.67±32.34①74.92±31.83①68.45±30.56①④⑤对照组73 T3(nmol/L)1.56±0.321.56±0.471.56±0.32 T4(nmol/L)98.07±8.6796.37±10.7599.38±10.06 FT3(pmol/L)3.34±0.893.54±0.233.68±0.98 FT4(pmol/L)14.43±2.1714.01±1.6714.32±1.32 TSH(μU/ml)1.37±0.221.41±0.561.66±0.33 PCT(μg/L)0.15±0.100.13±0.090.16±0.18 CRP(mg/L)10.32±6.8510.48±6.679.92±6.14

注：与对照组比较，①P<0.05；与轻度脓毒血症组比较，②P<0.05；与严重脓毒血症组比较，③P<0.05；与24 h比较，④P<0.05；与4 d比较，⑤P<0.05

2.2 死亡组与生存组甲状腺激素水平及APACHE Ⅱ评分比较 生存组T3、T4、FT3、FT4、TSH水平均高于死亡组(P<0.05)，生存组PCT 和CRP水平低于死亡组，差异均有统计学意义(P<0.05)。与入院24 h比较，入院4 d两组所有指标均无统计学差异(P>0.05)，而入院10 d两组T3、T4、FT3、FT4、TSH、PCT、CRP和APACHEⅡ评分均有统计学差异(P<0.05)；与入院4 d比较，入院10 d两组T3、T4、FT3、FT4、TSH、PCT、CRP和APACHEⅡ评分均有统计学差异(P<0.05，表2)。

分组例数24 h4 d10 d生存组114 T3(nmol/L)0.94±0.320.99±0.371.78±0.63②③ T4(nmol/L)74.24±8.7976.58±9.9694.18±8.78②③ FT3(pmol/L)2.27±0.492.42±0.433.98±0.54②③ FT4(pmol/L)9.92±2.5410.45±2.6713.82±1.12②③ TSH(μU/ml)1.39±0.391.59±0.261.83±0.58②③ PCT(μg/L)6.64±3.836.23±3.711.87±0.84②③ CRP(mg/L)83.33±36.6481.53±34.6678.42±32.76②③ APACHEⅡ评分31.23±4.4628.46±5.4624.26±4.21②③死亡组58 T3(nmol/L)0.91±0.36①0.90±0.18①0.88±0.26①②③ T4(nmol/L)73.92±8.9.43①70.62±7.89①67.34±6.25①②③ FT3(pmol/L)2.12±0.65①1.84±0.56①1.27±0.87①②③ FT4(pmol/L)9.88±2.64①8.74±1.35①7.56±1.28①②③ TSH(μU/ml)1.31±0.42①1.28±0.58①1.56±0.67①②③ PCT(μg/L)7.87±3.94①4.25±2.45①4.06±1.14①②③ CRP(mg/L)126.42±52.76①120.43±48.42①103.42±46.78①②③ APACHEⅡ评分31.35±4.56①32.18±6.54①34.78±6.23①②③

注：与生存组比较，①P<0.05；与24 h比较，②P<0.05；与4 d比较，③P<0.05

2.3 甲状腺激素水平与APACHEⅡ评分相关性分析 APACHEⅡ评分与T3、T4、FT3、FT4、TSH水平呈弱的负相关，APACHEⅡ评分与PCT和CRP水平呈现正相关(表3)。

表3 入院10 d脓毒症患者APACHEⅡ评分与甲状腺激素的相关性

3 讨 论

ICU内脓毒血症患者具有病情发展迅速、病情差异性大、患者病死率非常高和临床预后结局差等特点[7]，因此，如何通过疾病的早期预测判断，实施有目标性的预防策略，对防止病情恶化、降低患者医药费支出、成功抢救重症患者至关重要[8]。越来越多的研究表明，许多非甲状腺疾病重症会影响甲状腺功能，造成血清甲状腺激素水平紊乱，但是不同甲状腺激素指标的下降或升高在不同重症患者中有所不同[9]。在本研究中，脓毒血症患者与对照组相比，其T3、T4、FT3、FT4、TSH水平都要显著偏低。

Yildizdas等[10]报道，血清T3的水平与脓毒血症性休克的病死率相关，他们报道21例小儿脓毒性休克患者在重症监护病房的血浆TT3、FT3、TT4和FT4水平显著低于非感染性休克患者和健康儿童。此外，15名死于脓毒血症的患者甲状腺激素水平显著低于幸存者[11]。对20例成人感染性休克的研究显示出相似的结果[12]。初步调查结果还表明，血清T3水平与脓毒性休克患者的病死率呈负相关[13]。血清FT3和FT4水平较低的患者通常具有较高的急性生理学和慢性健康评估(APACHE)Ⅱ评分和较差的预后[14]。此外，外源性T3补充剂可降低脓毒症患者的病死率[15]。

对于重症患者感染后，甲状腺激素的水平降低是机体的一种适应性反应，尤其是重危患者，具有高度生物活性的下降可进一步减少机体耗氧量，使其维持最低的代谢率，使机体免于过度消耗，保证能量储备，因此可视为机体的一种暂时的、可逆的、有益的保护机制，有利于病情的缓解[16]。

本研究中，轻度脓毒血症患者中T3水平要显著低于正常生理状态对照组[(0.88±0.27)nmol/Lvs(1.56±0.41)nmol/L]，并且在不同危重组中T3的水平也存在明显差异，危重程度越强的患者T3的水平越低，并且T3的水平在存活组中显著要高于死亡组[(1.78±0.63)nmol/Lvs(0.88±0.26)nmol/L]，这与前人的研究结果基本一致[17]。另有研究表明，在感染应激状态下，机体内的T4内环脱碘酶被激活，所以T4向T3活化途径会受到抑制，转变为反三碘甲状腺原氨酸(rT3)的非活化途径，使得T3减少、rT3增加，血中高水平的无生物活性rT3会反馈抑制T3，导致T3水平进一步降低[18]。

在本研究中，我们将脓毒血症患者根据APACHEⅡ评分进行了划分区组，对甲状腺激素水平在不同分组和不同时间点进行了详细的分析比较。结果表明，与对照组相比，危重组的T3、T4、FT3、FT4、TSH水平要明显偏低，APACHEⅡ评分则明显偏高，T3、T4、FT3、FT4、TSH水平的总体趋势是脓毒血症休克组<严重脓毒血组<轻度脓毒血组，随着入住ICU时间的延长，T3、T4、FT3、FT4、TSH水平呈现增高的趋势。相关性分析表明，T3、T4、FT3、FT4、TSH水平与APACHE Ⅱ评分呈现负相关性，这与前人的结果基本一致[19]。本研究没有特别评估机械通气，但确实证实了T3、T4、FT3、FT4、TSH水平呈弱的负相关，APACHEⅡ评分与PCT和CRP水平呈现正相关。同样，Plikat等[20]表明，低水平的FT3与ICU的长期输血和病死率增高有关；此外，长期患病期间FT4和FT3的综合减少可能代表了一种适应不良的过程，而不仅仅是身体的保护机制[20]。

PCT是最近用于监测感染的指标，主要由甲状腺和肺组织分泌，在非感染疾病中血清检测水平极低，是主要的感染标志物，而CRP是炎性反应的重要指标，本研究也发现他们在脓毒血症患者中发病越严重的患者CRP和PCT水平越高。APACHE Ⅱ评分结果相互验证。

综上所述，ICU重症患者血清甲状腺激素水平与正常生理状态相比都显著下降，血清甲状腺激素水平高低与患者的危重程度有关，并且下降程度与患者预后具有相关性，因此，临床上应该注意甲状腺激素水平的动态变化和下降程度，这对于及时纠正治疗，改善患者临床预后都有很好的指导作用。