供体高钠血症对肝移植术后肝功能早期恢复的影响

于潇，张雯，郑清元， 崔红磊，王森岩，卫凌华，郭文治（郑州大学第一附属医院肝 胆胰外科，河南省消化器官移植重点实验室，河南省器官移植医学工程技术中心， 河南 郑州 450052）

肝移植是目前治疗终末期肝病的有效方法， 移植术前供肝质量的评估对于移植术后受体肝功能的恢复具有重要意义［1］。供肝主要来源于脑死亡患者的捐献，还有部分供肝来源于受体直系亲属的捐献。随着社会的发展进步，脑死亡患者捐献所占比例与日俱增。我国是肝病大国，器官短缺现状亟待解决。为缓解国内供肝数量紧张的问题，边缘供肝（扩大标准的供肝）逐渐在临床中应用。研究表明，随着外科手术技术的提升、免疫抑制治疗的发展以及患者更加规范化的管理，边缘供肝在临床中合理地应用可以达到理想的效果［2-3］。

边缘供肝纳入标准为：① 供体年龄＞60 岁；② 供体患有自身免疫病或肝脏带有肿瘤，或有感染灶；③ 供肝大泡性脂肪变性＞30%；③ 心脏死亡供体；④ 供体高钠血症；⑤ 血流动力学不稳定；⑥ 冷缺血时间（cold ischemia time，CIT）延长；⑦ 活体肝脏移植［2，4-5］。其中，供体高钠血症被认为是导致移植物功能障碍的危险因素，但供体高钠血症引起肝细胞损伤的机制尚不清楚。

本研究采取回顾性研究的方式，收集2016 年1 月—2018 年12 月，在郑州大学第一附属医院行肝移植手术的118 例患者的临床资料，分别分析肝癌受体和非肝癌受体供体获取前高钠血症对肝移植术后受体和移植肝早期恢复的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2016 年1 月—2018 年12 月在郑州大学第一附属医院行肝移植手术的118 例患者的临床资料。纳入标准：① 供肝来自于脑死亡供体；② 患者为首次肝移植；③ 供体受体临床资料完整。排除标准：① 患者二次或多次肝移植；② 患者行多器官联合移植手术；③ 行劈离式肝移植；④ 其他疾病。

按照受体术前原发病（肝癌组与非肝癌组）分为两组分别进行分析研究。供体获取前血钠浓度将患者分为2 组：供体获取前血钠浓度低于 160 mmol/L 组（正常组），供体获取前血钠浓度高于160 mmol/L 组（高钠血症组），其中高钠血症组受体男性22 例，受体女性3 例；正常组受体男性78 例，受体女性15 例。

1.2 观察指标为：供体获取前最后一次血钠、受体术前最后一次国际标准化比值（international normalized ratio， INR）、丙 氨 酸 转 氨 酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin， TB）、血清肌酐（serum creatinine， Scr）的检验结果。根据以上检验结果，计算终末期肝病（model for end-stage liver disease，MELD）评分［6］。记录受体术后重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间和术后总住院时间，监测受体术后第1 天、 第3 天、第5 天肝功能恢复情况及术后30、90 d肝功能及生存情况，其中以ALT 或AST ＞40 U/L或总胆红素＞25 μmol/L 视为肝功能不良。

1.3 伦理学：本研究符合医学伦理学标准，得到医院伦理委员会审批（2019-KY-019）。

1.4 统计学分析：应用SPSS 21.0 统计软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验或秩和检验，计数资料组间比较分析采用卡方检验。P ＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征：收集行肝移植手术的118 例患者的临床资料见表1 和表2。

2.2 高钠血症组与正常组术前及术中情况分析。

肝癌组：高钠血症组与正常组之间，术前指标多无统计学差异（表1），其中，术中输血浆量在两组之间存在统计学差异，但实际相差不大，可忽略不计。

非肝癌组：高钠血症组与正常组之间，术前指标无统计学差异（表2）。

2.3 高钠血症组与正常组受体术后早期恢复情况：分别收集肝癌组及非肝癌组受体术后第1、3、5、30、90 d 血液检测资料，以AST、ALT、TB 为评判肝功指标，以AST 或ALT ＞40 U/L 或TB ＞ 25 μmol/L 视为肝功能不良。

表1 肝癌组受体术前及术中临床资料（±s）

表1 肝癌组受体术前及术中临床资料（±s）

项目 正常组 高钠血症组 P 值供体年龄（岁） 49.11±11.82 51.53±8.196 0.42获取前最后一次血钠（mmol/L） 143.83±7.87 169.21±7.59 0.00受体性别（例） 0.16 男 29 15 女 6 0受体年龄（岁） 50.17±8.72 53.60±8.67 0.31冷缺血时间（min） 404.31±115.16 471.60±189.55 0.35 AST（U/L） 178.79±640.01 53.07±43.25 0.37 ALT（U/L） 93.44±297.67 61.47±90.77 0.13 TB（μmol/L） 75.75±139.33 66.98±113.24 0.91 Cr（μmol/L） 68.84±48.39 69.61±14.89 0.14 INR 1.19±0.23 1.26±0.36 0.85 MELD 评分 60.60±5.8 61.94±5.90 0.58输红细胞量（U） 1.34±2.25 0.87±1.31 0.70输血浆量（ml） 908.57±739.64 453.33±464.57 0.03术中出血量（ml） 842.65±720.31 616.67±335.49 0.55术中尿量（ml） 1308.82±551.13 1563.33±916.24 0.44

表2 非肝癌组受体术前及术中临床资料（±s）

表2 非肝癌组受体术前及术中临床资料（±s）

项目 正常组 高钠血症组 P 值供体年龄 45.05±10.30 50.10±8.81 0.14获取前最后一次血钠（mmol/L） 143.80±7.80 171.40±5.39 0.00受体性别（例） 0.51 男 49 7 女 9 3受体年龄 45.28±8.74 50.10±8.81 0.15冷缺血时间（min） 447.12±115.50 457.40±107.89 0.80 AST（U/L） 117.07±206.39 540.10±1359.46 0.79 ALT（U/L） 137.74±291.85 179.40±339.77 0.96 TB(μmol/L) 191.59±193.89 107.54±101.19 0.20 Cr(μmol/L) 78.49±40.17 72.96±22.81 0.97 INR 1.98±0.97 1.95±0.60 0.59 MELD 评分 71.00±9.30 70.46±6.04 0.82输红细胞量（U） 3.28±3.95 2.90±2.62 0.97输血浆量（ml） 999.16±677.36 1220.00±485.39 0.25术中出血量（ml） 1092.24±1014.97 1144.44±634.41 0.32术中尿量（ml） 1233.76±737.81 1560.00±1048.05 0.39

肝癌组：两组受体术后早期恢复情况无统计学差异（表3）。其中，两组之间术后总住院时间存在统计学差异（P=0.047），但实际相差不大， 且影响术后总住院时间因素较多，如受体及家属意愿等人为干扰因素，可不予考虑 。

非肝癌组：两组受体术后早期恢复情况，包括术后ICU 住院时间，术后总住院时间，术后30 d肝功能正常率及术后90 d 肝功能正常率等基本无统计学差异（表4）。

3 讨 论

肝移植供肝来源主要为脑死亡供体捐献，脑死亡供体常常伴发有严重的高钠血症［7-11］。高钠血症作为边缘供肝的一个重要评估指标，研究分析其在供肝评估中的作用，有着重要的意义［2，4-5］。高钠血症的发生原因包括两方面：① 细胞外液中水含量减少，主要有液体摄入不足或液体丢失过多； ② 钠负荷过重或体内钠过多使得血清钠浓度升 高［12-13］。目前，供体获取前高钠血症对受体肝移植术后的影响及其机制尚不清楚。已有的一些关于供体高钠血症与肝移植术后相关的研究结论之间存在一定分歧［5，8，14-19］。

本研究采取回顾性研究的方法，收集2016 年1 月—2018 年12 月，在郑州大学第一附属医院行肝移植手术的118 例患者的临床资料，按照受体术前原发病（肝癌组与非肝癌组）分为两组分别进行分析研究。无论是在肝癌组还是非肝癌组，正常组与高钠血症组之间，供体基线指标与受体移植术前MELD 评分、AST、ALT、TB、Cr 以及INR 等方面差异均无统计学意义（表1、表2）。

以AST、ALT、TB 作为主要衡量肝功指标，分析供体高钠血症对受体术后早期预后的影响， 分析结果可见，无论是在肝癌组还是非肝癌组， 高钠血症组与正常组肝移植早期预后及术后第30、90 天生存率差异无统计学意义，同时，受体术后ICU 住院时间及术后总住院时间差异也无统计学意义。因此，供体获取前血钠浓度不是肝移植受体术后早期预后不良的独立危险因素。本研究中关于供体获取前血钠浓度对肝移植受体术后早期预后影响的结果与Mangus 等［18］研究结果相同， 与Totsuka 等［20］的研究结果截然相反，结果之间存在差异可能是以下几方面原因：① 该研究中高钠血症组虽相差较大，但是供体高钠持续时间较短；② 本研究只纳入本中心近年病例，研究对象数量较少、术前诊断差别较大等因素可能造成结果的偏倚，后期我们会加强多中心的合作，扩大样本量。

表3 肝癌组受体早期预后情况（±s）

表3 肝癌组受体早期预后情况（±s）

组别 第1 天 第3 天AST（U/L） ALT（U/L） TB（μmoI/L） AST（U/L） ALT（U/L） TB（μmoI/L）正常组 1286.65±1454.21 743.91±659.44 63.99±71.12 264.49±475.95 564.37±912.71 63.68±82.12高钠血症组 1196.20±635.61 542.33±346.66 64.52±53.60 204.93±154.94 335.40±254.86 37.16±29.82 P 值 0.24 0.36 0.53 0.33 0.69 0.42组别 第5 天 术后ICU 住院时间（d）术后90 d 肝功能正常率（%）AST（U/L） ALT（U/L） TB（μmoI/L）术后总住院时间（d）术后30 d 肝功能正常率（%）正常组 49.77± 50.67 1991.20±258.57 55.41± 88.62 1.77±0.83 23.51±17.18 77.14% 85.71%高钠血症组 57.27± 48.68 154.53± 126.13 29.31± 9.56 1.60±0.71 16.40±8.25 80% 93.33%P 值 0.63 0.82 0.40 0.53 0.047 1.00 0.78

表4 非肝癌组受体早期预后情况（±s）

表4 非肝癌组受体早期预后情况（±s）

组别 第1 天 第3 天AST（U/L） ALT（U/L） TB（μmoI/L） AST（U/L） ALT（U/L） TB（μmoI/L）正常组 840.36±750.79 596.67±439.23 124.30±109.26 177.03±172.52 339.95±274.22 92.82±92.42高钠血症组 820.50±737.20 479.79±352.20 114.77±74.51 129.60±74.89 230.30±110.19 79.04±62.86 P 值 0.97 0.43 0.90 0.80 0.40 0.93组别 第5 天 术后ICU 住院时间（d）术后90 d 肝功能正常率（%）AST（U/L） ALT（U/L） TB（μmoI/L）术后总住院时间（d）术后30 d 肝功能正常率（%）正常组 49.91±35.77 156.38±126.44 83.01±96.32 2.21±1.23 24.16±11.65 58.62% 89.66%高钠血症组 55.80±35.13 147.10±92.58 64.00±54.96 3.500±3.07 20.80±10.22 90% 80%P 值 0.64 0.99 0.59 0.12 0.24 0.12 0.73

对供肝的影响及其机制尚存在争议，有研究认为供体高钠血症对肝移植预后的影响是因为在冷灌注及再灌注过程中，细胞内外渗透压的骤然改变导致的肝细胞损伤及移植物的功能异常。亦有研究认为供体高钠血症导致了供体肝细胞内水分的过量堆积和细胞的严重水肿，继而加重了移植过程中再灌注引起的器官损伤。

综上，肝移植脑死亡供体由于外伤、脑出血等因素导致颅脑损伤，加上ICU 内长期、大量补液，易出现电解质紊乱的并发症［21］，其中以高钠血症较为常见。本研究表明，供体获取前血钠浓度对肝移植早期预后未见明显影响。供体获取前血钠浓度对受体肝移植预后的影响及其作用机制仍需要进一步的研究。