肝移植术中凝血功能监测与管理

李春丽，翁亦齐，贾莉莉，喻文立 （.天津医科大学一中心临床学院，天津 300070； .天津市第一中心医院麻醉科，天津 3009）

肝脏在人体凝血和抗凝两大系统的动态平衡中起着重要的调节作用，几乎所有凝血因子及纤溶系统的成分都是在肝脏中合成。肝硬化导致肝脏合成凝血因子减少，脾功能亢进可使血小板数量和质量异常，这些因素均可导致终末期肝病患者出现严重的凝血功能紊乱，导致患者出血风险增加。研究表明，肝纤维化导致血小板生成素水平下降和血小板生成减少，这可能进一步增加出血时间延长的风 险［1］。肝移植术是治疗肝功能衰竭的有效方法，术中出血是原位肝移植术的主要挑战之一。术中及时行凝血功能监测及实施有效凝血功能管理策略对于改善凝血功能、减少出血尤为重要。

1 肝移植术中凝血功能常用的监测

1.1 普通凝血检测：目前常规的实验室凝血检测 包括：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化 部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、血小板计数等。PT 用于筛查外源性和共同凝血途径凝血因子的缺乏，同时也是口服华法林治疗的首选监测指标。 此外，PT 还可用于弥散性血管内凝血的检测以及肝脏的蛋白质合成功能检测［2］。FIB 测定可用于弥散性血管内凝血和原发性纤溶症、重症肝炎以及低纤维蛋白原血症的筛查［3］。

然而这些检测方法易受到术中肝素水平的影响，纤维蛋白原浓度并不总能反映出功能性纤维蛋白原活性，血小板计数不能反映血小板功能。这些检测只能监测凝血过程的某一阶段，无法实时预判潜在的出血与血栓风险。另外，这些传统凝血检测方法不提供血凝块形成动态或强度的信息，获得检测结果需要时间较长，对于失血性休克患者来说是一个不利因素。鉴于以上这些局限性，传统凝血检测不能完全满足肝移植术中病情急剧变化的需求，需要更先进、快速有效的监测手段。

1.2 黏弹性测试：粘弹性测试已成为传统凝血研究的辅助手段。常用的粘弹性测试包括血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）和旋转血栓弹性测量（rotational thromboelastometry，ROTEM）。

TEG 主要由震荡加热杯、自由悬挂针及与之相连接的传感器构成［4］。在TEG 检测中，将全血置于一个样本杯中，使杯以4º 45′角度绕着悬挂针顺时针和逆时针交替旋转，随着血凝块逐渐形成，血小板和纤维蛋白桥在样品和针之间不断形成， 并对针施加可测量的弹性力，这些力被连续记录下来。随着纤维蛋白产生的增加，血凝块的不断生成，弹性力不断增大，探针通过传感器将力传导到计算机，力信号转化为电信号，再由计算机绘图得到 TEG。ROTEM 略有不同之处在于，针是旋转的，输出变量有不同的命名法［5］。TEG 的主要参数及意义见表1。

与传统的凝血检测相比，TEG 和ROTEM 的优势在于提供关于血栓形成及其强度的动态信 息［6］。TEG 和ROTEM 也提供了凝血系统和纤溶系统的重要信息。Kashuk 等［7］对86 例重症监护病房（intensive care unit，ICU）患者进行了TEG 检查，发现高凝TEG 参数可以预测血栓栓塞事件，而TEG 正常的患者中没有出现血栓栓塞。研究表明，术中根据TEG 和ROTEM 的监测结果合理输入血制品及凝血物质，可减少红细胞、血浆等血液制品的输入量，明显减少术中出血量，但对病死率没有影响［8］。

表1 TEG 的主要参数和意义

1.3 Sonoclot 凝血和血小板功能分析仪：Sonoclot凝血和血小板功能分析仪（简称Sonoclot 分析仪）作为一种准确、即时凝血功能监测手段，也属于黏弹性测试的一种。这种分析仪能够提供凝血进程的全部信息：从纤维蛋白形成，经过纤维蛋白单体聚合，血小板的相互作用，最终到血凝块的回缩和溶解。并能够评估血小板功能和纤溶系统的变化。 其原理是：一管形探针在全血样本中以200 Hz 的频率上下运动，随着凝血的各个阶段变化，将所遇到的运动阻力变化通过模拟信号反应到分析仪中， 再以凝血信号的方式报告出来。Sonoclot 标记曲线可分为几部分：激活凝血时间（activated clotting time，ACT），指加入血液标本到纤维蛋白开始形成的时间， 是血标本保持液态的时间，主要与凝血因子有关。凝结速率（clot rate，CR）是曲线上升的第一个斜率，反映纤维蛋白凝胶的形成，主要与纤维蛋白原水平有关。达峰时间（time to peak，TP）反映凝块收缩的程度，达峰时间与血小板功能（platelet function，PF）有关［9］。

Sonoclot 分析仪能够鉴别血小板功能低下引起的出血，提示即使血小板计数正常的患者也有可能因血小板功能低下需输注血小板， 而传统监测不能给予这方面的信息。严重的凝血功能低下可影响常规监测的准确性，陈立新等［10］研究发现， 即使在新肝早期出现严重的凝血功能低下， Sonoclot同样能够给予准确的信息。Sonoclot 的优势在于信号曲线容易解释， 可以较快得出结果， 凝血级联检测仅需几分钟， 有关血小板功能的信息也只需 10 ～ 30 min 就可获得［10］。研究发现，通过Sonoclot 分析仪辅助肝移植术中全面观察凝血和纤溶状态的变化，及时使用药物对症处理，可显著减少术中失血量和血液制品的输入量，极大地提高了术中管理效率［11］。但Sonoclot 分析仪也存在一定局限性，Sonoclot 检测易受年龄、性别等因素影响，检测血小板功能有时无法获得很好的重复性［12］。Gorlinger 等［13］发现，在心脏外科手术中，与血栓弹力图相比，Sonoclot 分析仪可能不太适合用于持续动态观察术中血小板功能、血浆纤维蛋白原水平的变化。

各种凝血功能检测方法具有不同的特点、优势与不足，术中进行凝血功能检测时，应根据具体情况选择合适的检测方法，通过对凝血系统全过程的动态分析，鉴别出血原因，从而进行个体化精准的血液成分输注，避免血液资源的浪费。

2 肝移植术中凝血功能管理

由于患者凝血功能异常，肝移植手术常伴有出血的风险，出血的原因是多因素的，并且患者的病情变化急剧，因此麻醉医生对患者全身凝血功能准确评估、快速调控是手术成功的关键。

2.1 合理成分输血：研究表明，血液制品的大量输入与肝移植术后第一年存活率降低有关，而输血大于2 U 是一个独立的危险因素［14-16］。病死率、发病率与出血、输血有关，研究表明，大量输注红细胞、血浆和血小板会增加患者围术期的发病率和病死率，术中输注红细胞大于 6 U，术后半年和 5 年生存率明显降低［17］。肝移植术后感染和肝动脉血栓形成的发生率与红细胞输注有关。每输注 1 U 红细胞可使肝移植术后患者的感染率增加7%。因此，减少术中失血和输血都是至关重要的。

接受移植肝的受体，常合并多种凝血因子缺乏，根据个体不同情况予以补充新鲜冰冻血浆。冷沉淀中含有Ⅷ因子及纤维蛋白原，可治疗缺乏Ⅷ因子及纤维蛋白原而出血不止的患者或血友病患者。术中输注血小板是影响肝移植术后生存率的独立危险因素，并且危险性高于红细胞输注，特别是输血相关性肺损伤。血小板中含有细胞因子、血管活性因子以及炎症因子，这些因子再灌注后可被激活释放。此外，血小板可参与移植肝再灌注损伤引起的内皮细胞凋亡过程。因此，输注血小板时需根据检测结果，避免血液高凝和血栓形成。大量输注红细胞和新鲜冰冻血浆等容易引起低钙血症，快速输血可致高钾血症、心肌抑制。酸碱失衡和电解质紊乱可减慢凝血速度和凝血因子的合成，加快纤维蛋白的溶解，并延长出血时间。

2.2 药物治疗

2.2.1 抗纤溶药物：纤维蛋白溶解是肝移植术中出血的主要原因。氨甲环酸是赖氨酸的类似物，是纤溶酶原的竞争性抑制剂，可以抑制纤溶酶降解纤维蛋白。氨基己酸也是赖氨酸的类似物，但使用不当可增加肾功能衰竭的发生率［18］。Dalmau 等 ［19］认为，预防性使用氨基己酸并没有减少肝移植期间的血液制品输入量。Boylan［20］等的研究表明， 20 mg/kg 的氨甲环酸能够在不引起血栓形成的情况下减少失血，且氨甲环酸的血栓形成风险低于抑 肽酶。

2.2.2 浓缩纤维蛋白原：当纤维蛋白原大于2 g/L时血凝块才能维持正常形成，而当纤维蛋白原小于1.5 ～2 g/L 则会增加出血风险，此时如果 TEG 或 ROTEM 提示纤维蛋白原功能低下可考虑使用浓缩纤维蛋白原。50 ml 的浓缩纤维蛋白原含有近1 g的纤维蛋白原，100 ml 中有250 mg 的纤维蛋白原，15 ml 的冷沉淀中约有225 mg 的纤维蛋白原。因此，浓缩纤维蛋白原可更为有效的补充凝血因子，减少肝移植术中失血量及其他血液制品的输入量。

2.2.3 重组Ⅶ a 因子：重组Ⅶ a 因子可以通过外源性途径促进凝血酶的激活。Pugliese 等［21］的研究中20 例肝移植患者以双盲法分配到Ⅶ a 因子组和对照组，Ⅶ a 因子组采用重组Ⅶ a 因子40 μg/kg 的剂量静脉注射，对照组给予安慰剂，术中所有患者均未出现血栓栓塞，结果表明Ⅶ a 因子组的总失血量明显小于对照组。Busani 等［22］研究表明，原位肝移植术后给予重组Ⅶ a 因子90 μg/kg 后，失血量和血小板需要量明显减少，而新鲜冰冻血浆的需要量没有显著下降。

2.2.4 凝血酶原复合物：浓缩凝血酶原复合物含有高浓度的凝血因子，可在30 min 内使维生素 K 依赖的凝血因子增加50%。

2.3 体温管理：低温可显著影响血小板功能及凝血酶活性，导致代谢紊乱，尤其是低温合并酸血症、高钾血症时，极易诱发心律失常甚至心跳骤停。因此，术中体温管理尤为重要。术中使用充气式保温毯时，可于手术开始前覆盖患者全身，手术开始后移至下肢。加热循环水毯有利于保护体温，可根据温度监测变化情况随时进行调节。输入的液体在使用前可放在40℃恒温箱内加温，但新鲜全血和成分血应严格掌握温度，不得超过37 ～38 ℃。此外，术中应使用输液加温仪，在开放供肝血流后，应用温盐水冲洗腹腔并浸泡供肝，有利于快速恢复肝脏温度及功能。

2.4 自体血液回输：采用自体血回输是一种安全、可靠的血液保护技术， 可显著节约血源和减少异体输血。回输的血液含较高浓度的红细胞，并已清除了组织碎片、脂肪细胞、破坏的细胞基质、游离血红蛋白和脂肪酸及抗凝剂等物质，使自体输血的安全性得到明显提高［23］。同时也避免了大量输入库存血所引起的高钾血症。经洗涤的回收血仍可能含有肝素，术中大量输入回收血时，应动态监测ACT， 当ACT ＞120 s 时， 可及时给予鱼精蛋白中和肝素。

2.5 胶体液对凝血功能的影响：快速大量输入人工胶体液可造成血液稀释、凝血因子浓度下降， 对凝血功能有不利影响，不同分子量和取代级的胶体液对凝血功能影响也不同。Jungheinrich 等［24］研究显示，52 例整形外科手术患者被随机分为两组，试验组使用羟乙基淀粉130/0.4，对照组使用羟乙基淀粉200/0.5，术毕时试验组APTT 时间显著低于对照组，结果表明羟乙基淀粉130/0.4 对凝血影响更小，凝血功能恢复更快。因此，肝移植术中胶体液选择，应充分考虑对患者凝血功能影响，低分子量和低取代级的胶体可能更为有利。

综上所述，由于肝移植患者凝血功能异常， 术中常伴有大量失血。出血的原因是多因素的，并且患者病情变化急剧，大量失血可导致血流动力学不稳定及内环境紊乱。因此，麻醉医生术中应积极进行凝血功能监测，评估患者凝血功能变化，同时应实施有效凝血功能管理策略，及时改善凝血功能、减少出血，这是手术成功的保障。