不同药物联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫的临床疗效及对患儿认知功能的影响

孙秋玲

（开封市人民医院儿科，河南开封475000 ）

癫痫（Epilepsy）是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂的大脑功能障碍的慢性疾病，具有病因复杂、常反复发作的特点，儿童和青少年约占发病人群总数的70%～80%，10岁以内患儿达总患病人数的50%[1]。抗癫痫药物是目前临床主要的治疗手段[2]。癫痫疾病本身以及长期的药物作用，对患儿的认知功能存在一定的损害风险[3]。儿童处于生长发育的关键时期，如何减少长期服用抗癫痫药物对患儿认知功能损伤的风险，具有重要的研究价值。本研究旨在通过比较丙戊酸钠（Valproate，VPA）和奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC）分别联合左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）治疗小儿癫痫的临床有效率和认知功能评分的改变，在保证治疗效果的前提下探索一种保护患儿认知功能的联合用药方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年4月—2017年5月我院收治的癫痫患儿60例。诊断标准参考2005年国际抗癫痫联盟指定的癫痫国际诊断标准。纳入与排除标准：①患儿家属同意接受本研究治疗方案，并签署知情同意书；②年龄2～12岁；③典型癫痫发作次数≥2次；④24 h内动态脑电图检测到痫性放电；⑤此前治疗在有效浓度下显效、癫痫控制时间大于2个月；⑥排除患其他可能导致认知功能损害的疾病者，如颅内肿瘤、外伤，颅脑手术史等；⑦排除合并心肝肾及其他系统疾病或感染指标者；⑧排除不能坚持服药6个月者。本研究经本院伦理委员会审核通过。按随机数字表法分为VPA组和OXC组，各30例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1、表2。

1.2 方法

①由监护人观察患儿癫痫发作情况，医护人员每周随访1次进行跟踪记录，以入组前3个月内发作频率为基准进行比较，判断药物对发作控制有效程度；治疗开始前进行24 h脑电图监测，记录异常放电结果，于治疗开始后3个月、6个月复查1次，将前后监测结果进行比较以判断脑电图改善程度；治疗开始前和结束时依据中国修订韦氏儿童智力量表（WlSC-CR量表）[4]，对患儿进行认知功能评分，评定操作均由我院神经内科同一经验丰富的医护人员进行，以尽量避免人为操作对评定结果造成的误差；服药1月、3月时复诊，查血常规和肝肾功能，若有不适则随诊。

表1 两组性别构成及癫痫发作类型比较

表2 两组治疗前认知功能评定结果比较

1.2.1 VPA组 口服丙戊酸钠缓释片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字：H20010595，规格：0.5 g/片 ]，以5～15 mg/（kg·d）为起始剂量，2～3次分服，每周增加治疗剂量5 mg/（kg·d），逐周增加至有效治疗剂量20～30 mg/（kg·d）[5]，最大剂量不超过30 mg/（kg·d）。在此基础上联用左乙拉西坦片（开浦兰，UCB Pharma S.A.，国药准字：H20160254，规格：0.5 g/片），以10 mg/（kg·d）为起始剂量，早晚两次分服，每周增加一次治疗剂量，视患儿病情控制程度，增加5～10 mg/（kg·d），增至有效治疗剂量20～50 mg/（kg·d）[6]，维持剂量，最大剂量不超过50 mg/（kg·d）。连续服药6个月。

1.2.2 OXC组 口服奥卡西平片（北京四环制药有限公司，国药准字：H20051518，规格：0.3 g/片），以10 mg/（kg·d）为起始剂量，早晚两次分服，每周视患儿病情控制程度，增加剂量5～10 mg/（kg·d），逐周增加至有效治疗剂量20～50 mg/（kg·d）[7]，最大剂量不超过50 mg/（kg·d）。在此基础上联用左乙拉西坦片，用法用量同VPA组。

1.3 观察指标

比较两组临床疗效（分别根据癫痫发作频率、24 h脑电图异常放电结果评定）和WlSC-CR量表评分（测定言语智商、操作智商及全量表智商）。

以患儿在治疗期间癫痫发作频率及24 h脑电图异常痫性放电监测结果作为疗效评判数据来源。比较患儿癫痫发作情况，将疗效分为[8]①完全控制：癫痫发作频率减少100%；②显效：癫痫发作频率减少75%～100%；③好转：癫痫发作频率减少50%～75%；④无效：癫痫发作频率减少50%以下。

有效率=（完全控制+显效+好转）/总例数×100%。

比较治疗前后脑电图监测情况，将疗效分为[9]①正常：痫性放电阴性；②明显好转：痫性放电减少50%～100%；③好转：痫性放电减少50%以下；④无效：痫性放电无减少或增加。

有效率=（正常+明显好转+好转）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0统计软件分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，不同程度治疗效果比较行秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 癫痫发作频率疗效

两组癫痫发作频率疗效有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.2 24 h脑电图检测疗效

两组24 h脑电图检测疗效有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.3 WlSC-CR量表评分

VPA组治疗后言语智商、操作智商和全量表智商评分显著低于治疗前，且低于OXC组，差异有统计学意义（P＜0.05）；OXC组治疗前后WlSC-CR量表评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

3 讨论

丙戊酸钠是一类传统的广谱抗癫痫药物，是治疗特发性全身性癫痫的首选药物，耐受性好[10]。奥卡西平是一类新型的抗癫痫药物，疗效和安全性在临床上均获得了广泛认可，是治疗小儿癫痫部分性发作的一线药物。但近年来有研究报告显示，丙戊酸钠和奥卡西平在治疗中对患儿认知功能的保护作用并不理想[11]。

表3 基于癫痫发作频率疗效比较

表4 基于脑电图检测结果对治疗效果的比较

表5 治疗前后WlSC-CR量表评分比较

认知功能是指人脑接受外界信息后加工处理，转换成内在的心理活动，从而储存及应用知识的能力，是人们完成社会活动的重要心理条件[12]。影响癫痫患儿认知能力的因素有许多，除癫痫疾病本身和抗癫痫药物的副作用外，社会心理因素的影响也不容忽视。抗癫痫治疗中，药物不良反应和发作控制情况均易导致患儿伴发心理疾病，患有癫痫的儿童较普通儿童发生抑郁的概率更高[13]，而认知功能评定是衡量抑郁程度的一项重要指标。药物导致的一过性损害虽然在停药后可移除，但是对于心理、生理都处于生长发育旺盛期的儿童来说，造成的损害是不可逆转的[14-15]。因此，明确抗癫痫药物对患儿认知功能的影响，对于指导临床抗癫痫药物的合理使用具有重要意义。

相比于新型抗癫痫药物，传统抗癫痫药物的副作用更大，被迫停药的情况更多，中断服药会影响控制癫痫发作和治疗效果[16]。左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药，较传统药物，单独用于治疗癫痫具有作用迅速、自身诱导及对肝药酶的诱导作用小的优点[17]；联合传统抗癫痫药物治疗，不会产生药物相互作用，临床应用前景良好。本研究通过比较丙戊酸钠和奥卡西平分别联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫的临床效果和对患儿认知功能的影响，探索一种联合用药方式，在保证治疗效果的前提下尽可能减少对患儿认知功能的损害风险。

本研究结果显示，VPA与OXC分别联合LEV应用于癫痫治疗的总体有效率差别不大，但OXC组在症状完全控制率达到了56.7%，显著高于VPA组的30%，提示着在更长的观察期条件下，存在OXC组治疗效果更优的可能性，这种联用方式对于减少患儿癫痫发作次数、提高生活质量具有积极意义。本研究中，两组24 h脑电图检测疗效有效率比较，没有显著差异（P＞0.05），但有研究表明癫痫发作期间脑电图阳性监测，始终有20～25%的患者检测结果为阴性[18]，即便这一检测准确率可以通过延长观测时间来提高，但误差仍无法完全排除，故结合表3结果来看，本研究中脑电图检测结果仍有待进一步研究考证。本研究结果显示，VPA组治疗后言语智商、操作智商和全量表智商评分显著低于治疗前，且低于OXC组，差异有统计学意义（P＜0.05）；OXC组治疗前后WlSC-CR量表评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示奥卡西平联合左乙拉西坦对小儿认知功能具有保护作用，安全性较高。

综上所述，丙戊酸钠和奥卡西平分别联合左乙拉西坦在治疗小儿癫痫的疗效相当，奥卡西平联合左乙拉西坦对患儿认知功能无明显不良损害。但本研究存在样本量小、观察期短等不足，研究过程中亦存在诸多非可控的干扰因素，包括患儿服用药物依从性、监护人记录误差和生活环境等。研究结果提示奥卡西平联合左乙拉西坦在长期临床治疗上可能存在更优的疗效，但需要谨慎对待，亟待更多临床工作者深入探索相关药理作用。