小牛血清去蛋白联合美沙拉嗪栓剂灌肠预防和治疗急性放射性直肠炎的研究

庄 玲

0 引言

放射性直肠炎是因盆腔肿瘤在放射治疗中引起直肠黏膜病变的炎症改变，根据发生的时间不同可分为急性肠炎或慢性肠炎。急性直肠炎发生在放射治疗中或治疗后3 个月内，约13%的接受盆腔肿瘤放射治疗的患者发生急性直肠炎[1]。而直肠癌同步放化疗中发生Ⅲ～Ⅳ级放射性直肠炎的几率为12%～18%[2]，患者通常表现为轻度腹泻、里急后重、肛周肌肉痉挛痛、便血等症状[3]。当前急性放射性直肠炎的治疗及管理难度仍较大，缺少对放射性直肠炎的不同治疗方法进行比较的大型试验，因此，管理策略主要来自机构经验、病例报告和小型诊所，目前尚无标准治疗方法，对各种治疗方式的研究也很有限。

美沙拉嗪是5-氨基水杨酸(ASA)药物，其抗炎作用包括清除氧自由基、抑制前列腺素及炎症介质白三烯的生物合成和改变肠道菌群，已经用于治疗放射性直肠炎[4]，但最近的一些小型试验的结果好坏参半[5]。小牛血清去蛋白提取物能促进肉芽组织增生，增加黏膜的血液供应，有修复溃疡的作用[6-7]。基于急性放射性肠炎病理学改变基础是炎性改变，小牛血清去蛋白提取物联合美沙拉嗪相互补充，既能抗炎又能修复，理论上有较好疗效。本研究使用美沙拉嗪栓剂经肠道局部用药，取得了良好的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2017年1-7月在我院就诊并经内镜超声及盆腔增强MRI术前分期证实为中下段Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者。全部患者均自愿入组行术前同步放化疗，共120例(符合纳入标准者114例)。患者年龄29～75岁，平均58岁，男女比例约2∶1。按随机数字表进行分组，观察组57例，对照组57 例。两组患者行术前同步放化疗，方案：放疗DT=50 Gy/25 f 联合卡培他滨，化疗2个周期。两组患者的基本特征(性别比例、年龄、KPS评分等)比较差无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 从直肠癌同步放化疗放疗疗程第1 天开始，观察组给药方式：放疗后使用美沙拉嗪栓剂(黑龙江天宏药业股份有限公司,国药准字H20065650)塞肛，0.5 g/次，2 次/d，塞肛时抬高臀部并变换体位，使其充分接触直肠黏膜，联合生理盐水50 ml+ 小牛血清去蛋白提取物(锦州奥鸿药业有限责任公司,国药准字H20010762)400 mg，保留灌肠，1 次/d，5 次/周。对照组给药方式：放疗后使用美沙拉嗪栓剂塞肛，0.5 g/次，2 次/d，塞肛时抬高臀部并变换体位，使充分接触直肠黏膜。一般用药时间在当日放疗结束后1 h 内给药，至常规放射治疗结束后1 周。两组同时加强营养支持，少渣饮食，多餐少量，补充维生素及蛋白质。

1.3 观察指标及评价疗效 治疗过程中，每周二查1次静脉血送检血清C反应蛋白(CRP)，观察第1、2、3、4、5 周及放疗结束后1 周两组患者CRP变化；依据RTOG/EORTC 进行急性放射性直肠炎分级，见表2，比较两组患者各级放射性直肠炎发生率；比较两组因放射性肠炎中断放疗人数是否有差异。

表1 两组患者基本资料(例，%)

表2 放射治疗肿瘤组(RTOG)直肠毒性量表

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对数据进行分析处理，计数资料比较进行卡方检验，计量资料先进行正态分布检验，若符合正态分布则进行两个独立样本t检验，若不符合则进行秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者CRP水平与放化疗疗程的关系 治疗后，随着放疗的进行，两组患者CRP水平逐渐升高。放疗第1周，两组患者CRP水平比较差异无统计学意义(P=0.29)，从放疗第2周开始，观察组CRP水平低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3、图1。

表3 两组CRP水平与放疗疗程的关系(mg/dl)

图1 C 反应蛋白随时间变化趋势

2.2 两组患者各级放射性直肠炎发生情况比较 观察组、对照组0级放射性直肠炎的发生率分别为75.4%、35.0%，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。观察组轻度(Ⅰ、Ⅱ级)放射性肠炎的发生率分别为15.8%、7.1%，对照组为31.6%、21.1%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组、对照组重度(Ⅲ级)放射性肠炎发生率分别为1.7%、12.3%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组均未出现重度(Ⅳ级)放射性肠炎病例。观察组、对照组的轻度(Ⅰ～Ⅱ级)放射性肠炎发生率分别为22.8%(13/57)、52.7%(30/57)，重度(Ⅲ～Ⅳ级)放射性肠炎发生率分别为1.7%(1/57)、12.3%(7/57)，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者放射性肠炎分级(例，%)

2.3 两组患者因放射性直肠炎中断放疗情况比较 观察组因重度放射性肠炎中断治疗的发生率为1.7%(1/57)，低于对照组的12.3%(7/57)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

放射性肠炎是肠道壁微血管损伤导致局部缺血而引起的炎性表现[8],发生损伤的可能性与总放疗剂量、分割剂量和受照射的直肠体积有关[9]，也与全身营养状态及全身疾病有关。经CAO/ARO/AIO-94研究[10]及NSABP R-04研究[11]之后，术前5-FU类同步放疗是局部晚期低位直肠癌的标准治疗方式，其最常见的不良反应之一是放射性直肠炎，部分患者因重度放射性直肠炎而不能耐受继续治疗。

小牛血清去蛋白提取物是从小牛血清中提取的去蛋白血液透析物，含有约30%的有机成分 (糖脂、寡糖、糖苷、多肽、氨基酸等)、碳水化合物、脂类代谢的中间产物和一些微量元素。其主要成分之一的磷酸肌醇寡糖可发挥胰岛素受体后第二信使的作用，可活化细胞功能，促进肉芽组织增生，增加黏膜的血液供应，有修复溃疡的作用[6]。该药物最早用于血管病或糖尿病引起的周围神经病变，随着该药物在临床中应用增加，目前其也用于急性放射性黏膜损伤的治疗。目前，多数研究小牛血清去蛋白治疗急性黏膜炎都是注射用药。本研究对小牛血清去蛋白提取物采取经灌肠给药，使其接触及吸收更充分。早在1975年，Mennie等[12]就发现阿司匹林能改善急性放射性肠炎的临床症状，随后Pobicp等[13]的研究也证实了这一观点。美沙拉嗪栓剂为5-ASA类药物，灌肠使用时因括约肌收缩容易压入直肠内，在体温下能迅速软化或溶解于分泌液，逐渐释放5-ASA，其作用于局部，使得病变部位药物浓度高、吸收好且快，不良反应较小。

本研究结果表明，对照组单用美沙拉嗪栓剂的0级放射性肠炎的发生率为35.0%(20/57)，与国外未使用任何治疗放射性直肠炎药物的局部晚期直肠癌术前卡培他滨联合放疗研究结果(34.7%)[14]类似，此外，本研究中，对照组患者轻度(Ⅰ～Ⅱ级)、重度(Ⅲ～Ⅳ级)放射性肠炎的发生率分别52.7%(30/57)、12.3%(7/57)，接近于Hofheinz等[14]的试验结果(53.3%、9.6%)，表明单用美沙拉嗪栓剂不能显著改善放射性直肠炎，同时，与国外一些小样本研究[15]结论一致。本研究中，使用小牛血清去蛋白联合美沙拉嗪栓剂的观察组，其0级放射性直肠炎的发生率为75.4%(43/57)，高于Hofheinz等[14]的结果(34.7%)，轻度(Ⅰ～Ⅱ级)、重度(Ⅲ～Ⅳ级)放射性直肠炎的发生率[22.8%(13/57)、1.7%(1/57)]低于Hofheinz等[14]的研究结果(53.3%、9.6%)。此外，直肠癌术前新辅助治疗的观察组因重度放射性直肠炎而中断治疗的发生率低于对照组，且两组各级放射性直肠炎的发生率比较差异均有统计学意义，表明小牛血清去蛋白联合美沙拉嗪栓剂灌肠局部给药可以明显改善中重度放射性直肠炎的症状，减少放射性直肠炎的发生。治疗后2周～治疗结束后1周，观察组的CRP水平均低于对照组，说明小牛血清去蛋白联合美沙拉嗪栓剂经肝门灌肠局部给药的方式一定程度上可以降低炎症因子。

综上所述，小牛血清去蛋白联合美沙拉嗪栓剂灌肠给药较单用美沙拉嗪栓剂灌肠明显减少了放射性直肠炎的发生，也降低了CRP水平，保证了治疗的延续性，为临床用药提供了一种选择。