普罗帕酮与美托洛尔对小儿川崎病合并心律失常的疗效研究

张 玲，苏爱芳

0 引言

川崎病(Kawasaki disease，KD)好发于3个月～5岁婴幼儿，临床症状主要有发热、皮疹、眼结合膜充血、杨梅舌、手足硬性水肿及掌跖红斑等。研究显示，KD若不及时予以有效治疗，极易引发冠状动脉损伤(Coronary artery lesions，CAL)等并发症，导致患儿心肌损伤，进而出现心律失常，危及生命[1-3]。因此，针对此类患者，临床需给予抗心律失常干预治疗。普罗帕酮(Propafenone，Pro)和美托洛尔(Metoprolol，Met)均是临床应用较为普遍的抗心律失常药，但临床两药应用于KD患者的系统性研究仍较少。研究表明，超敏C-反应蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)和脑钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)是心肌损伤的重要标记物[4]。本研究以我院2013年6月至2017年6月收治的KD合并心律失常患儿为研究对象，探讨KD合并心律失常分别应用Pro与Met治疗的临床效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2013年6月至2017年6月收治的KD患儿873例,其中合并心律失常占比13.9%(121/873),合并冠脉扩张25.1%(219/873)。入选标准:①均符合日本川崎病研究委员会于2005年公布的《川崎病诊断指南(第5次修订版)》中关于KD的诊断标准[5];②经彩色多普勒超声(CDS)检查证实有冠状动脉扩张;③经体表心电图确诊为快速心律失常;④病程5～10 d;⑤年龄6个月～7岁;⑥入院前未接受相关抗心律失常治疗;⑦均为初发患儿;⑧患儿法定监护人自愿参加本研究,签署知情同意书;⑨临床资料完整,并严格遵医嘱用药。排除标准:①过敏体质或对本研究所用药物过敏者;②合并严重感染、血液系统疾病、骨骼肌损伤或肝肾疾病者;③有慢性病史或精神疾病者;④有心力衰竭、心肌炎、先天性心脏病等器质性心脏病史者;⑤冠状动脉瘤。最终共纳入106例KD合并心律失常患儿,按照随机数字表法均分为2组。本研究经我院医学伦理审查委员会审核通过。两组患儿基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

1.2 方法 对照组:给予Met治疗。①以2～3 mg/(kg · d)剂量的酒石酸美托洛尔注射液(江苏苏中药业,批号：141024),采取静滴给药,停药指征以心律失常转为窦性心律(SR)为准;②停药后,对于病情反复者,继续予酒石酸美托洛尔片(烟台巨先药业,批号：140711)治疗，口服,2 mg/(kg · d)。观察组:予以Pro治疗。①以2～3 mg/(kg · d)的盐酸普罗帕酮注射液(西南药业,批号：140930)为首次剂量,静滴,而后用药剂量调整为1～2 mg/(kg · d),停药指征亦以心律失常转为SR为准;②停药后,针对病情反复者,继续予盐酸普罗帕酮片(珠海博康药业,批号：140812)治疗，口服,3 mg/(kg · d)。两组均以1周为治疗观察的周期。用药期间,每例患儿均行24 h心电监护,实际药物使用剂量根据实时心律失常情况进行调整。

1.3 疗效评定[6-7]①显效:在治疗观察期内,患儿心律失常转为SR,且停药后无复发;②有效:患儿在治疗观察期内,心律失常转为SR,且首次停药后虽有复发,但继续用药病情仍可被有效控制;③无效:在治疗观察期内,心律失常未转为SR,或死亡。总有效率=(有效+显效)/总例数×100%。

1.4 观察指标 两组临床疗效;治疗前后心功能指标,血浆hs-CRP、BNP水平;用药安全性。心功能检查:①于治疗前和治疗1周后对所有患儿行心脏超声检查,仪器采用心脏彩超诊断仪(荷兰Philips,型号：IE33);②记录和计算心脏指数(CI)、左室射血分数(LVEF)及左室舒张末期内径(LVED);③每次取3个心动周期的平均值计算上述指标。血浆hs-CRP、BNP水平测定:①于上述相同时间点采集每位患儿3 ml空腹静脉血,离心分离上层血浆;②应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定hs-CRP,采取双抗夹心免疫荧光法检测BNP;③应用全自动生化分析仪(日本日立,型号：7600)及其配套试剂盒。安全性评价:监测所有患儿用药前后肝肾功能、血尿常规等,详细记录治疗期间不良反应。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组53例患儿中，显效31例(58.5%)，有效19例(35.8%)，无效3例(5.7%)；对照组53例患儿中，显效15例(28.3%)，有效26例(49.1%)，无效12例(22.6%)。观察组总有效率(94.3%，50/53)明显高于对照组(77.4%，41/53)，差异有统计学意义(χ2=6.290，P=0.012)。

表1 两组基线资料比较(例)

注：CKD为典型川崎病，IKD为不完全川崎病

2.2 两组心功能指标比较 治疗后，两组CI、LVEF值均升高(P<0.01)，LVED值均降低(P<0.01)；观察组心功能指标改善效果优于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3 两组血浆hs-CRP与BNP水平比较 两组治疗后血浆hs-CRP、BNP水平均显著低于治疗前(P<0.01)；且与对照组比较，观察组治疗后血浆hs-CRP、BNP水平的改善效果均更为显著(P<0.01)。见表3。

2.4 安全性分析 用药期间，观察组出现1例恶心，1例口干，1例头晕；对照组出现1例恶心，2例口干，1例头晕。上述症状均为一过性，无需对症处理。观察组不良反应发生率为5.7%(3/53)，对照组为7.5%(4/53)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.153，P=0.696)。

3 讨论

KD主要病理表现为全身性中、小动脉炎性病变，目前，其病因与发病机制仍未完全阐明。KD患儿多伴有心脏传导系统受损、全身免疫功能紊乱等症状[8]，引起心肌缺血缺氧，造成心肌损伤，最终可引发心律失常，严重影响患儿的心功能及正常发育，更甚者导致猝死[9-10]。Met为β受体阻滞药，属Ⅱ类抗心律失常药物，无内在拟交感活性，膜稳定作用也较弱，但对心脏的选择性作用较强。其治疗心律失常的作用机制可能为通过抑制交感神经兴奋，降低心肌L-型钙电流、钠电流及起搏电流，使得4相舒张期自动除极速率减慢，起到降低心肌自律性的作用，并使动作电位0相上升速率明显降低，起到减慢心肌传导性、抑制房室传导的作用，从而改善心肌缺血缺氧的症状，保护患者心功能[11-13]。近年来，大量研究已证实，小儿心律失常采用Met治疗的临床效果与安全性均较佳[14-15]。笔者查阅相关文献[7,16]，制定了Met的用法与用量。

Pro为钠通道阻滞剂，属Ⅰc类抗心律失常药物，具有广谱、高效、膜稳定、竞争性β受体阻滞、起效迅速及作用持久等特性。当前，已广泛应用于心律失常的临床防治。其作用机制可能是通过直接抑制心肌传导纤维及心脏传导系统的快钠离子内流，使动作电位0相除极上升幅度与速率降低，减慢传导速度，从而轻度延长心肌有效不应期(ERP)与动作电位间期(APD)，降低心肌自律性，改善心律失常，且对静息膜电位无影响；此外，Pro还可通过延长旁路传导，使得心室颤动阈值明显提高，同时，该药物膜稳定作用较强，能有效解除心肌的异常冲动，进而发挥其快速抗心律失常的作用。有报道，小儿心律失常采取Pro复律的效果确切[14,17]。然而，有学者发现，大剂量使用Pro可能会造成患儿心输出量降低、心室舒张末压升高，从而对心肌产生不良影响[18]，临床应予以注意。因此，本研究为确保Pro用药方案的有效性与安全性，参考了近年相关学者的研究报道[7,16]。

本研究显示，Pro治疗1周的总有效率高达94.3%，明显高于给予Met治疗的对照组，这与凌楠等[7]的研究结果相似，提示KD合并心律失常采用Pro治疗更有利于改善心律失常，且治疗效果更为显著、稳定。本研究中，与对照组同期相比，观察组治疗后CI、LVEF值的上升幅度均更为显著，且LVED值降低程度亦更显著，与谢志才等[16]的报道一致，说明Pro更有助于恢复KD合并心律失常患儿的心室功能，提高心功能。有报道，CRP在KD的发生、发展中起关键作用，可作为评价临床治疗效果的重要指标[19-20]。研究发现，心肌损伤越严重，机体hs-CRP水平越高，两者呈正相关[21]。有报道，监测血浆BNP水平有助于判断KD急性期患儿病情程度和评估预后[22]；且患者心功能障碍越严重，其血浆BNP水平就越高，二者亦呈正相关[23]。本研究结果显示，与对照组同期比较，观察组治疗后血浆hs-CRP、BNP水平的改善效果均更为显著；此结果可从血清学的角度佐证Pro在心肌保护、改善预后等方面优势更为突出。从用药安全的角度来看，观察组治疗期间不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义，且两组症状均为一过性，不影响治疗进程，均未见严重事件，可见本研究用药方案具有较高的安全性。

表2 两组患儿治疗前后心功能指标比较

表3 两组患儿治疗前后血浆hs-CRP、BNP水平比较

综上所述，Pro、Met在KD合并心律失常治疗中的安全性方面优势相当，但Pro的抗心律失常作用更强，更能有效保护患儿心肌细胞，改善心功能，为临床防治KD合并心律失常提供了新思路。但对于该Pro用药方案的具体作用机制及有效性、安全性，仍有待更多临床随机性、多中心、长期研究证实。