维生素K1注射液药学干预效果评价

朱 红，杜春辉，王天珩，赵庆国*

0 引言

肝硬化患者因肝脏功能受损，蛋白合成能力降低，凝血因子合成减少，常出现凝血功能障碍。维生素K1是肝脏合成部分凝血因子所必需的物质，临床上常通过补充维生素K1来改善患者的凝血功能。然而，随着维生素K1在临床的广泛使用，维生素K1注射液引发的不良反应报道也越来越多，有的甚至危及患者生命[1]。为了探究临床药师对患者应用维生素K1注射液的情况进行药学干预的效果，本研究对我院2016-2017年使用维生素K1的肝病患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 总结对比2016年1月至2017年12月临床药师干预前后我院肝硬化患者使用维生素K1注射液的合理率及因注射维生素K1导致的不良反应发生率。排除妇产科和新生儿科的患者，其余病例列入统计范畴。所有接受维生素K1注射液治疗的患者均出现凝血功能障碍，凝血酶原活动度(Prothrombin activity，PTA)均<50%。

1.2 方法 我院药学部根据医院规章制度、相关文献及我院目前使用的维生素K1的说明书，制定维生素K1注射液合理使用的评价标准，见表1。

1.3 干预措施 临床药师向临床医师讲解维生素K1药物的药学特点，尤其是用法用量、药代动力学、药理毒性、不良反应及发生严重不良反应后的处理措施等方面的知识。

加强审查和点评的力度：临床药师每天对分管病区的用药医嘱进行审核，发现用药不合理的现象直接提醒临床医师。此外，对全院28个科室，每月由系统随机抽取的280份病例(每个病区10份)进行全医嘱点评，每年对维生素K1的使用进行专项点评。对不合理用药的情况进行通报：临床药师可通过全院每月合理用药医师大会和药讯对不合理用药的情况进行通报，提醒医师避免出现用药错误。经济惩罚：临床药师将多次不合理使用药物的医师及科室上报给医疗科，并提交专家组进行讨论、评估，对存在不合理使用情况的医师及科室给予相应的经济惩罚。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件对结果进行分析。两组计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 干预前后合理用药情况比较 干预后，我院2017年维生素K1使用的合理率高于2016年(P<0.01)。见表2。

2.2 干预前后不良反应发生的情况 我院2016-2017年共上报维生素K1注射液不良反应83例，具体维生素K1不良反应给药方式统计见表3，各科室自愿上报的不良反应数据统计见表4。肌肉注射不良反应表现多为注射部位皮疹、瘙痒等局部反应；而静脉给药不良反应多为腰背疼痛、胸闷、心慌等全身反应，这与国家ADR中心报告维生素K1所致严重ADR主要为静脉给药(95.3%)的数据相符[1]。尽管本研究显示，肌肉注射与稀释后静脉滴注不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，但马丁代尔药物大典(第37版)指出，维生素K1即使稀释后静脉滴注，也有发生过敏性休克甚至死亡的风险[2]。通过药学干预，我院2017年维生素K1相关不良反应发生率较2016年相比明显下降(P<0.05)。

3 讨论

维生素K1注射液说明书适应证为主要用于维生素K 缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障碍或异常而致的出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症和新生儿出血，以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。国家药品不良反应监测中心病例报告数据库显示，维生素K1注射液临床应用过程中存在不合理使用现象，如超适应证用药、超剂量用药、不适宜的给药途径等，加大了维生素K1注射液临床使用的风险[1]。

3.1 安全性 维生素K1的基本结构为甲萘醌，具有半抗原性，可与血液中的蛋白质结合成为抗原而具有免疫原性，引发过敏反应[3]。维生素K1结构不稳定，遇光易变色、分解变质，折光率、吸收度均发生改变，药品质量已不符合《中国药典》要求，可引起寒战、发热等不良反应[3]。2017年我国国家食品药品监督管理总局发布了关于修订维生素K1注射液说明书的公告(2017年第115号)，增加了说明书中注意事项：维生素K1遇光快速分解，使用过程中应避光[4]。我院使用维生素K1注射液均未采取避光措施。

国家食品药品监督管理总局发布的维生素K1注射液的严重不良反应/事件的表现包括：全身性损害(占49.2%)，呼吸系统损害(占26.5%)，心血管系统损害(占12.92%)。全身性损害主要表现为过敏性休克(328例)、过敏样反应、发热、寒战等；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、胸闷、呼吸急促、支气管痉挛等；心血管系统损害主要表现为低血压、心悸、心动过速等，绝大部分由静脉给药引起[1]。

表1 维生素K1合理使用的评价标准

表2 干预前后维生素K1注射液合理用药情况比较(例，%)

注：*合理率为肌肉注射与皮下注射所占比率。与2016年比较，#P<0.01

表3 我院2016-2017年维生素K1不良反应给药方式(例，%)

表4 我院2016-2017年维生素K1注射液不良反应情况

注：与2016年比较，#P<0.05

维生素K1注射液说明书推荐给药途径为肌内或深部皮下注射10 mg/次，1～2次/d，24 h内总量不超过40 mg，用于重症患者静注时，给药速度不应超过1 mg/min。研究显示，注射维生素K1后156例发生严重不良反应的病例中，静脉用药组的严重病例构成比为29.24%，明显高于非静脉用药组的10.71%，其中96.2%的病例为静脉给药[3]。本研究发生不良反应的病例中，莫非氏管静滴61例(占73.49%)，静脉滴注15例(占18.07%)，肌肉注射6例(占7.23%)，静脉推注1例(占1.21%)。严重不良反应的患者均为静脉注射给药。《药物临床信息参考》(MCDEX)中指出，本药肌肉注射和静脉注射时可导致包括死亡在内的严重ADR，肌内和静脉给药途径仅在皮下给药途径不可行且必须时才可使用。而莫非氏管静滴给药时，单位时间滴入药物浓度过高，且进入体内的速度也无法达到说明书要求。因此，根据说明书推荐，应深部皮下注射给予维生素K1注射液。

皮疹是肌肉注射维生素K1时最常见的不良反应，通常在停药后逐渐消褪，但有时亦可能持续很长时间。有报道，患者肌肉注射维生素K1注射液10 mg/ml，持续2周后，注射部位产生皮疹、硬结，看似像“带左轮手枪的牛仔腰带”的典型外观，并且停药后2年，这种硬皮病样病变仍持续存在[5]。我院数据也显示，肌肉注射与稀释后静脉滴注的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。因此，减少维生素K1不必要的使用、规范给药方法是减少维生素K1不良反应的唯一途径。

3.2 必要性 维生素K1说明书上明确指出，严重肝脏疾患或肝功不良者禁用，对有肝功能损伤的患者疗效不明显，盲目加量可加重肝损伤。目前对于肝硬化患者是否使用维生素K1改善凝血功能仍存在争议。我国肝衰竭指南指出，肝衰竭患者常合并维生素K缺乏，推荐常规使用维生素K(5～10 mg)，因此，适当补充维生素K是有必要的[6]。而2016年国外指南提出“止血再平衡”概念，不再推荐应用维生素K预防性矫正凝血水平[7-8]。

凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)延长是判断肝病患者病情轻重及预后的重要指标，活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time，APTT)是对内源凝血系统较敏感的指标。PTA是判断肝细胞坏死严重程度及预后的敏感指标。我国肝衰竭指南指出，PT<50%就需要进行积极处理，临床上通常给予维生素K1用于改善PT延长和PTA下降。但PT 在非维生素K依赖的凝血因子缺乏时也有可能延长，因此，PT、PTA、APTT等指标用来评估肝硬化患者缺乏维生素K引起的出血风险意义不大[9]。异常凝血酶原(Protein-Ⅱ induced by Vitamin K absence，PIVKA-Ⅱ)能更敏感地检出患者体内维生素K的水平，是国外推荐的检测指标[10]。因此不能仅凭PT及PT延长就给予补充维生素K1。

除说明书推荐的适应证外，国外文献亦有报道，对于一些胆管炎、脂肪沉积症等明确维生素K吸收障碍的凝血功能障碍患者，可以给予维生素K治疗[11]。我国专家共识指出，对于阻塞性黄疸、肠功能障碍、服用华法林、长期应用影响维生素K吸收及代谢的抗菌药物的患者，可以给予肌肉或静脉注射维生素K1[12]。维生素K1为脂溶性，必须依赖胆汁吸收，因此，禁食或胆汁淤积性黄疸患者补充维生素K疗效较佳。

我院临床药师通过制定维生素K1注射液合理使用的评价标准进行药学干预，减少维生素K1注射液不必要的临床应用，对使用维生素K1的患者确定适宜的有效性监护指标，确保治疗有效。

3.3 有效性 维生素K1的药代动力学研究表明，给药后可显著降低PIVKA-Ⅱ水平，并且单次剂量静注10 mg可使维生素K1血液水平维持至少1周[13]。然而，有报道，皮下注射维生素K13 d后，PT、APTT、PIVKA-Ⅱ、凝血因子Ⅶ(Factor-Ⅶ)、蛋白C(Protein-C)、蛋白S(Protein-S)等维生素K依赖性蛋白并无显著改善[14]。这可能因为肝病患者肝细胞合成功能受损，因而出现凝血因子合成不足，其凝血功能障碍并非是缺乏合成凝血因子的原料造成，故在这种情况下，即使再补充原料，细胞仍不能合成足够的凝血因子。也有研究者建议将维生素K1有效性的终点定义为INR下降30%或INR下降到≤1.5[15]。

因此，对于有适应证的患者，药师建议应在给予维生素K1(10 mg/次)连续补充3 d后，检测其PT、PTA、APTT、INR等值，有条件者可以检测PIVKA-Ⅱ，若以上指标没有很大改善，说明维生素K1效果不佳，建议停药，应根据凝血功能检测结果，酌情输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等[11，16]。药师通过合理的维生素K1注射液使用评价标准，对维生素K1使用的病例进行药学干预，建议使用后无效的病例停药，确保了维生素K1使用的有效性。

4 结语

临床应充分了解维生素K1的特点和使用注意事项，严格按照说明书的适应证和用法用量使用：接诊时详细询问患者既往过敏史，对于有过敏史及过敏体质的患者应谨慎用药，对于既往有维生素K1注射液过敏史的患者应禁用；维生素K1注射液应严格避光保存，配制药液前后应观察药液外观性状；给药时尽量采用肌内、皮下注射，静脉注射速度不应超过1 mg/ml，并加强用药监护，一旦出现过敏症状，应立即停药，并迅速抢救处理；维生素K1与其他止血药联用时，有不良反应增加的风险，最好单独输注，必须联用时，不宜用药时间过长；在给药3 d，后复查患者凝血指标，评估维生素K1使用效果，若不佳则换用其他治疗方法，确保维生素K1的合理安全使用。