药品不良反应严重程度的分级评分标准及其引证文献计量学分析Δ

程晶晶，王 卓

(1.海军军医大学附属长海医院药学部，上海 200433； 2.武警河南省总队医院药剂科，河南 郑州 450000)

药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)是患者接受药品治疗时客观存在、难以避免的一种损害，其特点是难以预测，损害程度及损害部位均具有多样性。因此，制定恰当的ADR严重程度评分标准，对于发生ADR时医务人员迅速做出判断评估、ADR监测系统获得更细致的药品安全信息数据以及患者的赔偿救济等均有重要意义。

国内外均已有关于ADR严重程度分级的标准，但很少有量化评分。世界卫生组织提供的ADR分级标准将ADR根据其严重程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级：Ⅰ级，致命或有生命威胁，需立即撤药并做紧急处理者，或不良反应持续1个月以上者；Ⅱ级，患者不良反应症状明显，有各器官病理生理改变或检验结果异常，被迫撤药并作特殊处理，对患者康复已产生直接影响，或不良反应持续7 d以上者；Ⅲ级，患者难以忍受，被迫停药或减药，经一般对症处理后好转，对患者康复无直接影响；Ⅳ级，患者可忍受，不需停药或减量，经一般对症处理或不需处理即较快恢复，对患者康复无直接影响[1]。2009年，美国卫生及公共服务部与美国国家癌症研究所共同发布《不良事件常见的术语标准(CTCAE)》，将各系统的不良反应分为5级，其中，1级为轻度；2级为中度；3级为重度或有重要医学意义；4级为危及生命，需紧急治疗；5级为死亡[2]。我国《药品不良反应报告和监督管理办法》[3]以“一般的”和“严重的”来区分ADR造成的损害严重程度，对严重的ADR和新的ADR进行了描述性定义。国家食品药品监督管理总局的网上ADR呈报系统据此将ADR分为新的ADR或旧的ADR，每类又分为一般的ADR和严重的ADR。2018年4月，国家食品药品监督管理总局发布的《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》(修订稿)[4]中，将不良反应分级分为4级，1级为轻度，2级为中度，3级为严重，4级为有潜在的生命威胁。

2008年，李利军等[5]参考美国用药失误分级、疾病严重程度分级评分等标准，利用德尔菲法，制定了分级更为明确、可量化且操作性较强的6级ADR严重程度评分标准，并率先在国内提出了ADR严重度指数(severity index of ADR，SIADR)的概念。SIADR通过对ADR严重程度进行分级赋分，对药品发生的所有ADR进行评分并取其平均值，以此来反映该药品所致ADR的总体损害程度，进行各药品间损害程度的定量比较。计算公式为：SIADR=ΣS/n。其中，S为某药品所致ADR个案的严重程度分值；n为所研究药品的ADR病例数。盛红彬等[6]借鉴李利军等的分级方法，以是否延长住院时间为依据，制定出ADR严重程度1～10分的评分标准。许佼等[7]在李利军等的研究基础上，结合中国台湾地区“药品不良反应通报表”，制定出更加细化和量化的11级ADR严重程度评分标准，该方法采取不等距评分，评分范围为9～98分，评分越高，表明损害越严重，更加准确地反映出各分级之间的严重程度差异。以上3种均是近年来发表的且应用较多的ADR严重程度评分标准，为了解其在实际工作中的应用情况，本研究采用文献计量学方法对其引证文献进行分析，侧面总结上述标准的应用现状，并对该领域进行展望。

1 资料与方法

为了解ADR严重程度分级标准在实际应用中的情况，在中国学术期刊网络出版总库中对上述3种分级标准的文章标题进行检索，查看其引证文献，并采用文献计量学方法，对引证文献的数量、年份、地域分布和引用情况等进行分析[8]。时间为该论文发表之日至2018年11月15日。该数据库中，李利军等于2008年发表的《药品不良反应严重程度分级评分标准的制定及药品不良反应严重度指数的应用》有59篇引证文献，经人工全文阅读筛选，其中2篇未找到实际引用，予以剔除，纳入分析57篇；盛红彬等于2009年发表的《药品不良反应伤害分级的初步研究》有9篇引证文献，经人工全文阅读筛选，纳入分析9篇；许佼等于2013年发表的《药品不良反应损害程度评分标准的制定及应用》有9篇引证文献，经人工全文阅读筛选，其中1篇未找到实际引用，予以剔除，纳入分析8篇。排除重复文献7篇，最终67篇文献纳入分析。

2 结果

2.1 3种ADR严重程度评分标准的年引证文献数量分布

3种ADR严重程度评分标准每年均有文献引证，说明采用德尔菲法制定严重程度评分标准的认可度较高；且2015—2018年引证文献数量明显增长，说明近年来对ADR严重程度评分标准的关注度有所提升，评分标准对ADR的实用性正随时间推进得到更广泛的认可，见表1。3种ADR严重程度评分标准的年引证文献构成见图1。

表1 3种ADR严重程度评分标准的年引证文献数量分布Tab 1 Distribution of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

图1 3种ADR严重程度评分标准的年引证文献构成Fig 1 Constitution of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

2.2 ADR严重程度评分标准的引证文献作者专业方向分布

67篇ADR严重程度评分标准的引证文献中，作者专业方向为临床医学的有16篇(占23.9%)，作者专业方向为药学的有46篇(占68.7%)，作者专业方向为护理学的有2篇(占3.0%)，作者专业方向为其他的有3篇(占4.5%)。可见，作者专业方向涵盖了药学、临床医学及护理学等，但药学专业的作者占大多数。3种ADR严重程度评分标准均经过了一轮或多轮德尔菲专家咨询法，专家类型涵盖了医院医疗、药学和护理等专业，因此，3种评分标准在医疗机构的接受程度较高。

2.3 ADR严重程度评分标准的引证文献发文机构地域分布

ADR严重程度评分标准的引证文献发文机构地域分布见表2，可见，华东、华北和中南地区引证文献数量较多。

2.4 ADR严重程度评分标准的引证文献机构来源分布

ADR严重程度评分标准的引证文献机构来源见图2，可见，引证文献作者单位集中于高校和医疗机构。医院是ADR上报、分析的主体，分级方便、实用性强的ADR严重程度评分标准对医疗机构工作人员积极上报、分析ADR具有重要意义。高校的科研环境、学术氛围和信息资源相对于其他机构有较大优势，尤其是医学、药学院校，高校引用3种ADR严重程度评分标准的文献数量较多，说明上述评分标准在相关研究领域的认可度较高。

表2 ADR严重程度评分标准的引证文献发文机构地域分布Tab 2 Distribution of cited literature of geographical distribution for grading criteria of severity of ADR

图2 ADR严重程度评分标准的引证文献机构来源Fig 2 Author institution of standards for the evaluation of damage caused by ADR

2.5 3种ADR严重程度评分标准的引证文献引用情况

3种ADR严重程度评分标准的引证文献引用情况见表3，可见，采用3种ADR严重程度评分标准对ADR进行轻、中、重分类的定性分析和各严重程度评分的定量分析的文献居多且数量相当，说明ADR严重程度评分标准在ADR的定量、定性分析中都有较广泛的应用。其中，李利军等的6级评分标准使用方便，被引用数量较多，且定性、定量分析文献占其引证文献数量的52.6%，说明其实际应用较为深入；盛红彬等、许佼等的分级标准引用数量较少，尤其是许佼等是在李利军等的6级分级方法上进行细化分级得到的11级分级标准，其引证文献多为介绍新的分级标准或其他内容的引用，见表4—6。

表3 3种ADR严重程度评分标准的引证文献引用情况Tab 3 Reference details of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

3 讨论

3.1 德尔菲法用于制定ADR严重程度评分标准的评价

德尔菲法于1964年由美国兰德公司提出，是一种普适性咨询决策技术，采取匿名的方式，通过征询专家意见，将专家的知识、经验和智能等无法量化的信息进行汇总，得出对某事物或研究课题稳定一致的共识[9-10]。在制定ADR严重程度评分标准中，通过合理配比专家的专业分布、学历层次、所在机构的地域及咨询数量等，能够确保所得标准的权威性和实用性。但由于上述3种ADR严重程度评分标准在制定时均未对问卷回收率和专家的积极程度、权威程度及协调程度等进行分析，以明确咨询结果的优劣，其得到的专家咨询结果的可信度有待进一步评价[11]。

表4 李利军等ADR严重程度评分标准的引证文献引用情况Tab 4 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Li Lijun et al.

表5 盛红彬等ADR严重程度评分标准的引证文献引用情况Tab 5 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Sheng Hongbin et al.

表6 许佼等ADR严重程度评分标准的引证文献引用情况Tab 6 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Xu Jiao et al.

3.2 3种ADR严重程度评分标准的效果

比较实际应用情况可以看出，3种ADR严重程度评分标准均可对一定数量的ADR数据进行定性、定量分析，尤其是SIADR的应用能使一些ADR病例数较少而严重程度较高的药品风险信号增强，也能使ADR病例数较多而严重程度较低的药品风险信号减弱，鉴别出真正高风险的药品，弥补了以“一般的”和“严重的”等非定量标准来区分ADR严重程度在提供信息量方面的不足。目前，采用延长住院时间作为分级评分的主要依据，为数据判别的实际应用带来了较大便利。一项关于老年神经肌肉疾病患者的ADR回顾性研究，通过分析得出，住院时间随ADR所致损害等级的增加而呈现出延长趋势[12]。说明住院时间延长的判别可较为方便地用于ADR数据的定性、定量分析。合理的ADR严重程度评分标准，对于患者自身对ADR的认知以及医务人员对ADR所致损害的及时评估有着重要意义，并能提高ADR上报率和准确率。

3.3 3种ADR严重程度评分标准的局限性

对ADR造成的损害进行分析判断，既应考虑ADR发生部位、持续时间和严重程度，也应考虑引发ADR药物的使用频次、用法与用量，还需考虑原有病患的因素[13]。现有3种分级标准的依据都较为单一，主要以延长住院时间为考量指标，虽然操作简单，但提供的信息量不够，处理较复杂的ADR时容易出现评分不明确的情况。研究结果表明，最易发生损害的器官或系统是皮肤(80%)，其次是消化系统(13.3%)[14]。发生在不同器官或系统的损害对人体的影响不同，因此，在ADR损害分级中区分不同器官或系统具有一定的必要性。此外，上述3种分级标准都缺乏客观指标来规范分级赋分，限制了其应用。

3.4 展望

ADR严重程度评分标准的细化仍是相关研究的主要方向之一，细化评分等级的重点应放在程度较重、产生较严重后果的损害上，而对于无需治疗、不会造成进一步损害的ADR则应尽量合并对待，以减少评分标准的累赘和复杂性。德尔菲法是制定分级评分标准的主要方式，但应注意专家咨询的学科覆盖范围及方法的规范性和完整性。综上所述，在制定新的ADR严重程度评分标准时，应考虑按照被损害器官或系统的分类，加入除延长住院时间外的其他评分依据，对评分等级做出更全面的细化和调整，形成信息量较丰富且使用方便的多维度标准，继而利用专家咨询或更加科学、可靠的方法对发生于不同器官或系统的ADR严重程度进行评分。