临床药师参与输卵管癌患者化疗后中性粒细胞缺乏症伴发热合并感染的治疗实践

邓 杰，杨柱梅，殷家福

(云南省肿瘤医院药剂科，云南 昆明 650118)

中性粒细胞缺乏症伴发热(febrile neutropenia，FN)患者是一组特殊的患者群体，由于其免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是感染的唯一征象，如未及时给予恰当的抗菌药物治疗，其感染相关死亡率高。>80%的造血系统恶性肿瘤患者和10%～50%的实体肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生FN[1]。骨髓抑制期易发生感染，并与外周血中性粒细胞的数量密切相关，即骨髓抑制越明显，中性粒细胞数量越少，感染的发生率则越高[2]。国外文献报道，>60%的FN患者并发感染[3]，其病死率为4%～21%[4]。感染是恶性肿瘤治疗过程中的严重障碍，而抗菌药物的合理应用是抗感染的关键因素[5]。现探讨临床药师参与1例输卵管癌患者化疗后FN伴感染的治疗实践，为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

某57岁女性患者，体表面积1.62 m2。2017年1月底，患者无明显诱因出现右侧腹股沟肿胀；3月，于当地医院行超声检查，提示下腹部子宫下方及宫底前方实性病变，当月于上级医院诊断为“输卵管癌(低分化腺癌)”；4月，行紫杉醇脂质体+卡铂方案(TC方案)化疗1个周期，无明显不良反应；5月，行“全子宫双附件切除术+大网膜切除术+盆腔及腹膜后淋巴结清扫术”。6月19日，患者以“右输卵管低分化腺癌Ⅲc期”再次入院。入院体格检查：体温36.5 ℃，脉搏101次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)115/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清晰，各浅表淋巴结未扪及肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；下腹部有一长约26 cm的手术瘢痕。入院血常规检查：白细胞计数(WBC)6.59×109/L，血小板计数(PLT)359×109/L，中性粒细胞百分比67%，红细胞计数4.2×1012/L，血红蛋白120 g/L；肝肾功能检查：丙氨酸氨基转移酶23 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶15 U/L，血清白蛋白30.4 g/L，血尿素氮2.85 mmol/L，肌酐70 μmol/L；肿瘤标志物检查：CA-125 311.8 KU/L，CA-153 15.44 KU/L，人绒毛膜促性腺激素4.15 IU/L；凝血功能、淋巴细胞免疫功能及细胞因子检测结果无特殊。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入院后完善相关检查，明确无禁忌证后，于6月22日再行TC方案(紫杉醇脂质体270 mg+卡铂540 mg)化疗。超声检查提示腹部包块伴包裹性积液，6月23日行穿刺并送穿刺液进行微生物培养。6月26日，穿刺液培养结果为粪肠球菌；药物敏感试验结果显示，对替考拉宁、替加环素、莫西沙星、呋喃妥因、氨苄西林、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺和庆大霉素等抗菌药物敏感，对四环素、克林霉素和红霉素耐药。根据药物敏感试验结果，予以左氧氟沙星0.4 g，1日1次抗感染治疗。6月27日，患者体温36.6 ℃，WBC 0.61×109/L，中性粒细胞绝对值(NEU)0.54×109/L，PLT 234×109/L，为Ⅳ度骨髓抑制，立即使用粒细胞集落刺激因子升细胞治疗，维持原抗感染方案。6月28日，患者体温36.8 ℃，WBC 0.52×109/L，NEU 0.44×109/L，PLT 236×109/L，骨髓抑制情况无明显改善。临床药师会诊后建议，维持原升白细胞治疗方案，抗感染方案中加用头孢哌酮钠他唑巴坦钠2.25 g，每8 h给药1次。当日再次送穿刺液进行微生物培养。6月29日，患者体温38.0 ℃，WBC 0.87×109/L，NEU 0.16×109/L，降钙素原(PCT)0.38 ng/ml，明确诊断为FN，维持原升白细胞、抗感染治疗方案，密切观察相关指标。6月30日，患者体温39 ℃，WBC 11.61×109/L，NEU 4.44×109/L，PLT 177×109/L，PCT 6.06 ng/ml，C反应蛋白(CRP)265.95 mg/L；血培养无细菌生长。因患者感染情况控制不佳、高热，临床药师建议，将抗感染方案换为万古霉素1 g，每12 h给药1次，联合应用头孢哌酮钠他唑巴坦钠2.25 g，每8 h给药1次，同时建议监测万古霉素血药浓度。7月1日，患者体温38.8 ℃，WBC 11.28×109/L，NEU 10.69×109/L，PCT 36.65 ng/ml，CRP 224.12 mg/L；血培养无细菌生长。因患者感染指标水平进一步升高，临床药师建议，密切监测患者情况并做好调整用药方案的准备。7月2日，穿刺液培养结果为大肠埃希菌(超广谱β-内酰胺酶阳性)，药物敏感试验结果显示，对头孢哌酮钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠、磷霉素、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星和庆大霉素等敏感，对头孢呋辛、头孢西丁、阿莫西林克拉维酸钾、环丙沙星、头孢曲松和头孢吡肟等耐药；当日下午，患者腋温38.0 ℃，PCT 36.59 ng/ml，CRP 247.85 mg/L，因当日原治疗方案已经完成，临床药师建议次日立即换药。7月3日，患者腋温38.5 ℃，CRP 172.53 mg/L，更改抗感染治疗方案为美罗培南1 g，每8 h给药1次，联合应用万古霉素1 g，每12 h给药1次。7月4日，患者PCT 9.26 ng/ml，CRP 162.42 mg/L，抗感染治疗有效。直至7月9日均未调整抗感染方案，患者未出现发热，感染指标水平平稳降低(7月6日，PCT 2.46 ng/ml，CRP 47.11 mg/L；7月8日，PCT 0.69 ng/ml，CRP 11.86 mg/L)。7月10日，停用万古霉素，单独使用美罗培南治疗；当日患者PCT 0.28 ng/ml，CRP 6.16 mg/L，感染指标水平在正常范围内。7月13日，患者出院。患者住院期间抗感染治疗用药情况见表1；体温监测情况见图1；血常规检查结果见图2；感染相关指标监测结果见图3；微生物培养结果见表2。

表1 患者抗感染治疗用药情况Tab 1 Medication for anti-infective treatment

图1 患者住院期间体温监测情况Fig 1 Temperature monitoring on patient while in hospital

图2 患者住院期间的血常规检查结果Fig 2 Blood routine monitoring on patient while in hospital

送检日期报告日期标本种类培养结果细菌种类多重耐药6月23日6月26日穿刺液阳性粪肠球菌阳性6月28日7月2日穿刺液阳性大肠埃希菌阳性6月30日7月4日全血阴性阴性阴性7月1日7月5日全血阴性阴性阴性

3 讨论

3.1 患者风险评估和耐药评估

患者危险度分层对FN患者后续经验性选择抗菌药物至关重要。参照美国感染病学会指南[6]，高危指符合以下任何一项者：严重中性粒细胞缺乏症(NEU<0.1×109/L)或预计中性粒细胞缺乏症持续>7 d；有以下任何一种临床合并症(包括但不限于)，血流动力学不稳定、口腔或胃肠道黏膜炎(吞咽困难)、胃肠道症状(腹痛、恶心、呕吐及腹泻)、新发的神经系统病变或精神症状、血管内导管感染(尤其是导管腔道感染)、新发的肺部浸润或低氧血症或有潜在的慢性肺部疾病、肝功能不全(氨基转移酶水平>5倍正常值上限)或肾功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)。低危患者指预计中性粒细胞缺乏症在7 d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻且稳定。高危患者应首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，不符合低危标准的患者在临床上均应参照高危患者指南进行治疗。本案例中，该患者在化疗后出现了胃肠道症状，有严重中性粒细胞缺乏症倾向，符合美国感染病学会指南关于高危患者的判断，故立即静脉给予抗菌药物联合抗感染治疗。该患者化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，6月29日，NEU 0.16×109/L，在抗感染治疗的同时联合应用粒细胞集落刺激因子。及时应用抗菌药物及联合应用升白细胞药，如粒细胞集落刺激因子，有助于患者安全度过粒细胞缺乏期，最终提高肿瘤患者的临床治疗效果[7-9]。

A.CRP；B.PCTA.CRP；B.PCT图3 患者住院期间相关感染指标监测结果Fig 3 Related infection indicators monitoring on patient while in hospital

细菌对抗菌药物耐药的问题日趋严重，FN患者在经验性治疗前应参考第4届欧洲白血病感染会议(ECIL-4)经验治疗指南[10]进行耐药评估。耐药细菌感染的危险因素包括：先前有耐药病原体定植或感染；先前接触过广谱抗菌药物；重症疾病(晚期肿瘤、脓毒血症和肺炎)；院内感染；长期和(或)反复住院；使用导尿管；老年患者；留置重症监护病房。该患者为恶性肿瘤患者，反复多次入院治疗，与ECIL-4经验治疗指南中耐药感染危险因素契合。

3.2 抗菌药物治疗及调整

6月26日，患者穿刺液培养出粪肠球菌，体温正常，根据药物敏感试验结果选用左氧氟沙星抗感染治疗。对于高危患者，推荐预防用药可选择氟喹诺酮类抗菌药物、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶[11]。而且，该患者有微生物检查结果。6月28日，患者WBC、NEU进一步降低，考虑骨髓抑制情况控制欠佳，感染风险大，经验性加用头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染治疗。初始经验性抗菌药物治疗旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率[12]。6月29日，患者明确诊断为FN，原β-内酰胺类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物方案符合降阶梯用药策略。对于高危患者，推荐立即住院治疗，根据危险度分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及疾病的复杂性，进行个体化评估。病情较危重者，采取降阶梯策略，以改善预后[10]。6月30日，患者体温39 ℃，之前微生物检出粪肠球菌，换为万古霉素联合头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染治疗。某些特定情况下，初始经验用药应选择联合用药方案，即选择覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，同时联合应用抗革兰阳性菌药物[1]。7月2日，患者穿刺液培养出大肠埃希菌(超广谱β-内酰胺酶阳性)，体温未得到控制，将联合用药方案中的β-内酰胺类抗菌药物换为碳青霉烯类抗菌药物，在获得准确的病原学培养结果后立即根据药物敏感试验结果及患者情况调整用药。患者病情平稳后停用万古霉素，继续使用美罗培南抗感染治疗，后患者未再发热，72 h后停药出院。

临床药师在药学监护的过程中，应利用专业优势，充分认识粒细胞缺乏症患者的特殊性，了解疾病的病原学特点(如常见致病菌)，对具体药品的药动学/药效学特点、患者病理生理状况和药物相互作用等进行综合分析，协助医师制订个体化治疗方案[13-17]。该患者的治疗过程中，还需关注以下内容：有研究系统评价了美罗培南与亚胺培南在肿瘤患者FN治疗中的有效性及安全性，结果显示，二者的有效性与安全性相当；但对于合并癫痫的患者，优选美罗培南，因为其神经系统不良反应的发生概率相对更低一些[18-19]。中性粒细胞缺乏症是万古霉素血药浓度偏低的危险因素，临床用药时可能需要适当增加中性粒细胞缺乏症患者万古霉素的初始剂量，并进行血药浓度监测，及时根据治疗药物监测结果调整万古霉素用量[20]。治疗中，该患者拒绝进行血药浓度监测。纵观整个治疗过程，预防用药、初始经验性抗菌药物治疗、抗菌药物调整及抗菌药物疗程均合理、规范，最终患者获得了有效的抗感染治疗。

综上所述，FN是肿瘤化疗患者常见的并发症，部分患者常因此推迟或中断治疗，影响化疗的连贯性和有效性，还有患者因此并发重度感染而死亡。对于FN患者，临床药师需密切关注，及时进行风险和耐药评估，进行经验性抗菌药物治疗；后根据危险分层、确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应等综合判断，根据不同药物的抗菌特性、感染部位和抗菌需求等，协助临床医师制订合理的个体化药物治疗方案，进行积极、有针对性的预防和及时、有效的抗感染治疗，最终提高患者的治疗效果和生活质量。