新辅助同步放化疗和单纯化疗在Ⅲ期食管胃结合部腺癌治疗中的应用对比观察

曹铭富，彭涛，王国强，苏卓彬，张育，高强，毕仁杰，李曙光

(1河北北方学院研究生院，河北张家口075000；2河北北方学院附属第一医院；3张家口市第一医院)

食管胃结合部腺癌(AEG)是指发生于食管远端与胃近端区域内的腺癌。多数学者认为AEG在生物学行为及预后方面有别于真正意义上的食管癌及胃癌。近年来研究显示,远端胃癌的发病率在世界范围内呈下降趋势，而AEG发病率逐年上升[1]。研究表明，按Siewert分型，亚洲国家AEG患者Siewert Ⅱ、Ⅲ型发病率明显高于Ⅰ型[2]。2018年正式启用的第8版TNM分期中，将Siewert Ⅲ型归为胃癌分期[3，4]。AEG的治疗仍以手术为主，早期AEG患者行标准根治性切除术可达到彻底治愈。由于AEG早期无明显临床症状，相当一部分AEG患者在就诊时已处于进展期，单纯手术效果不佳，术后易复发和转移，5年生存率低[5]。手术能否达到R0切除直接影响患者的预后和生存期[6]。对进展期AEG行辅助放化疗有助于提高R0切除率，但目前胃食管肿瘤最常见的化疗方案均以氟尿嘧啶和顺铂为基础，关于紫杉类治疗的报道较少。有学者研究认为，紫杉醇用于肺癌、乳腺癌、宫颈癌的化疗效果更好，不良反应更小[7]。本研究观察了新辅助同步放化疗(紫杉醇联合卡铂单周方案)和单纯化疗在Ⅲ期AEG治疗中的应用效果，探索Ⅲ期AEG的临床治疗优选方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择河北北方学院附属第一医院胃肠肿瘤外科2014年12月～2018年8月收治的AEG患者进入研究。纳入标准：①胃镜活组织检查确诊为AEG腺癌；②根据超声内镜及螺旋CT检查等确定分期为Ⅲ期；③体力评分KPS≥70分；④年龄≤75岁；⑤无化疗及手术禁忌证；⑥无其他心肺疾患；⑦签署知情同意书。排除标准：①拒绝临床研究的患者；②妊娠或哺乳期妇女；③合并有其他恶性疾病或有恶性疾病史。剔除标准：①自动退出或拒绝治疗；②发生化疗药物严重过敏反应者；③治疗过程中出现了急性不可控的情况，不能继续治疗的患者；④治疗期间发现肿瘤明显进展的患者。共纳入60例患者，男41例、女19例，年龄(60.6±7.1)岁，BMI (22.7±3.9)kg/m2。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。本研究经医院伦理委员会审批通过，治疗方式的选择已告知患者及家属，签署知情同意书。观察组1例因在化疗7周后出现病灶处穿孔行急诊手术而剔除本研究。两组患者的年龄分布、性别构成、BMI、KPS、临床分期、分化程度及病理类型等临床资料差异均无统计学意义。

1.2 治疗方法 观察组术前进行新辅助同步放化疗，化疗方案为紫杉醇联合卡铂单周方案：紫杉醇80 mg/m2，卡铂1.5 mg/(mL·min)，每周1次，共9周。同时常规在每次化疗前使用地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁及标准止吐剂。在第2周开始同步放疗：直线加速器6 MV X射线，CT定位，三维适形调强放疗，放疗剂量为40 Gy/20 F/4周。新辅助同步放化疗疗程结束后休息4～6周行贲门癌根治术(D2)。治疗前所有进流质饮食困难者均行鼻肠管肠内营养，待可进半流质饮食时拔除鼻肠管。术后根据体表面积单药口服替吉奥辅助化疗[8]。对照组未行辅助放疗，余治疗方法与观察组一致。

1.3 疗效评价及不良反应观察 ①手术情况：计算R0切除率、术后病理淋巴结阳性率、手术病死率及手术相关并发症发生率(出血、吻合口漏、吻合口狭窄、腹腔及胸腔感染、肠梗阻等)；②新辅助治疗的不良反应：包括血液学不良反应和非血液不良反应；③依据美国国家癌症研究所实体瘤疗效评价标准[9]评价新辅助治疗疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，计算有效率(RR，CR+PR/总例数)和疾病控制率(DCR，CR+PR+SD/总例数)；④新辅助治疗后降期情况：新辅助治疗后采用第8版胃癌ypTNM分期标准，观察治疗前后患者具体T分期、N分期变化情况，计算降期率；⑤观察新辅助治疗过程中患者进食状态的变化。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

2.1.1 手术情况 观察组23例行全胃切除、6例行近端胃大部分切除，对照组分别为20、10例。观察组清扫淋巴结数目为(20.1±3.2)个，淋巴结阳性数为(4.17±2.04)个，对照组分别为(21.2±3.9)、(5.10±2.55)个。观察组、对照组R0切除率分别为93.10%(27/29)、73.33%(22/30)。观察组淋巴结阳性数少于对照组，R0切除率高于对照组(P均<0.05)。两组手术方式和淋巴结清扫数目差异无统计学意义。

2.1.2 病理学降期情况 新辅助治疗后观察组分期Ⅰ期7例(24.13%)、Ⅱ期19例(65.52%)、Ⅲ期3例(10.35%)，对照组Ⅰ期2例(6.67%)、Ⅱ期18例(60.00%)、Ⅲ期10例(33.33%)。观察组降期率(89.7%，26/29)高于对照组(66.7%，20/30)，P<0.05。

2.1.3 新辅助治疗疗效评价 观察组CR 5例(17.2%)、PR 21例(72.4%)、SD 3例(10.3%)、PD 0例，RR为89.6%，DCR为100%；对照组CR 2例(6.7%)、PR 18例(60.0%)、SD 10例(33.3%)、PD 0例，RR为66.7%，DCR为100%。观察组RR高于与对照组(P<0.05)。

2.1.4 治疗过程中进食状态变化 观察组、对照组治疗3周后各有2例患者可正常饮食;治疗6周后分别为12、8例;治疗9周后分别为25、18例;治疗12周后观察组27例可正常进食、2例进半流质饮食，对照组26例可正常进食、4例可半流质饮食。两组均未发生流质饮食困难症。详见表1。

表1 观察组与对照组治疗过程中进食状态变化情况[例(%)]

2.2 两组不良反应发生情况比较 观察组主要不良反应为白细胞减少20例(69.0%)、血红蛋白减少10例(34.5%)、血小板减少6例(20.7%)、肝功能异常8例(27.6%)、食欲减退10例(34.5%)、黏膜炎5例(17.2%)、恶心5例(17.2%)、呕吐4例(13.8%)、脱发29例(100%)，其中3～4级白细胞降低发生率为13.7%、脱发44.8%。对照组白细胞减少22例(73.3%)、血红蛋白减少9例(30.0%)、血小板减少8例(26.7%)、肝功能异常10例(33.3%)、食欲减退7例(23.3%)、黏膜炎2例(6.7%)、恶心3例(10.0%)、呕吐4例(13.8%)、脱发30例(100%)，其中3～4级白细胞降低发生率为20.0%、脱发40.0%。所有患者不良反应经对症处理后症状均缓解或消失，两组不良反应发生情况差异无统计学意义。

3 讨论

随着人们就诊意识及检查手段的进步，AEG的早期诊断率较前有所提高，但进展期恶化患者占比仍超过90%[10～12]。临床上针对进展期贲门癌的治疗方法主要为根治性手术切除辅以术后化疗，但患者预后不理想。手术能否达到R0切除直接影响患者预后，肿瘤原发病灶的部位、肿瘤浸润情况及淋巴结转移数亦为影响预后的重要因素。因此，如何提高AEG手术R0切除率已成为当前临床工作者的研究热点。

临床研究证实，单纯化疗对进展期AEG患者效果欠佳，因无法有效控制肿瘤细胞转移，对患者的远期生存帮助有限。新辅助化疗联合同步放疗能有效提高肿瘤患者手术R0切除率，改善预后。其理论基础[13]为：①新辅助化疗可使肿瘤降期，提高手术切除率，降低围手术期肿瘤微病灶的活性，进而减少肿瘤细胞转移、种植，同时还可观察肿瘤细胞对化疗药的敏感性。②新辅助放疗对胃食管结合部腺体组织有一定敏感性，放疗可有效杀死和抑制肿瘤细胞，减少肿瘤负荷及亚临床病灶转移；放疗可破坏肿瘤周围血管及神经，使其纤维化，减少疼痛及术中出血，提高肿瘤可切除率；放化疗联合还可提高放疗敏感性，发挥协同杀灭肿瘤细胞的作用。因此，新辅助治疗已经成为中晚期AEG患者综合治疗中的重要部分。目前，临床报道较多的AEG新辅助化疗方案以氟尿嘧啶和顺铂为基础药物，以紫杉类为基础药物的新辅助化疗方案报道少见。荷兰的一项研究[14]结果显示，AEG患者术前行新辅助化疗(紫杉醇+卡铂)联合同步放疗后，中位生存时间为43.2个月，比单纯手术组(27.1个月)明显延长，肯定了术前新辅助同步放化疗给AEG患者远期生存带来的获益和安全性。该项研究中，AEG患者仅占入组患者的24%，且兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期AEG患者。与上述研究相比，本研究对入组对象的选择更加严格，仅纳入Ⅲ期AEG患者，研究结果将更加可靠。

AEG患者术前新辅助放疗的疗效和安全性均已得到研究证实，但各项研究中具体的放疗介入时间及剂量存在一定差异，仍未形成规范化的放疗方案。Stahl等[15]收治了119例AEG患者，发现新辅助单纯化疗组与新辅助同步放化疗组的R0切除率都为70%，但新辅助同步放化疗组在病理学完全缓解率(16%、2%)和淋巴结转移率(37%、64%)方面较新辅助单纯化疗组更具优势，这将直接影响患者的远期生存率。本研究中，观察组R0切除率和降期率均高于对照组，淋巴结阳性转移数少于对照组，进食梗阻症状缓解时间短于对照组，上述结果均充分体现新辅助同步放化疗方案在AEG综合治疗中的重要作用。

多项研究已证实紫杉醇联合铂类药物的化疗方案治疗多种肿瘤具有耐受性好、严重不良反应发生率低的优点，较氟尿嘧啶类为基础的化疗方案可以更好地延长生存期[16～18]。大多数化疗药物都会抑制白细胞再生，因此，化疗过程中应按需给予集落刺激因子对症处理。另外，每次用药前常规给予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁及标准止吐剂、抑酸剂等辅助用药有助于预防紫杉醇化疗引起的过敏、病灶处穿孔及胃肠道反应，临床效果较好。本研究观察组中有1例在新辅助治疗7周后出现病灶处穿孔，行急诊手术并从观察组中退出。分析原因可能是产生放化疗协同效应，对病灶局部肿瘤细胞杀伤速度较快，病灶处组织黏膜未能及时修复，加上胃酸的腐蚀作用，引起穿孔。穿孔除引起腹膜炎外，还可导致肿瘤细胞向腹腔扩散种植，影响远期疗效[19]。因此，为了避免新辅助治疗引起穿孔，治疗同时可给予抑酸及促进胃黏膜修复治疗。

综上所述，新辅助同步放化疗(紫杉醇联合卡铂单周方案)治疗Ⅲ期AEG R0切除率和治疗有效率均高于单纯新辅助化疗，治疗后肿瘤降期更明显，且不增加不良反应发生率。新辅助同步放化疗方案更值得临床推广。