糖皮质激素在低温停循环手术中应用的多中心研究的前期调查

闫姝洁，李勇男，楼 松，吉冰洋

目前，糖皮质激素在低温停循环手术中的使用存在争议，部分单位术中予以30 mg／kg甲基泼尼松龙，但其依据来源于动物实验，缺乏循证医学证据。笔者拟联合8家单位开展多中心、随机、安慰剂对照的临床研究（methylprednisolone in hypothermic circulatory arrest study，SMART），以评价甲基泼尼松龙在低温停循环手术中的临床效果。常见的成人低温停循环手术包括主动脉全弓置换术（total arch replacement，TAR）以及肺动脉内膜剥脱术，SMART研究的研究对象为TAR术，术中大脑、脊髓、肾脏、消化道等重要脏器面临缺血打击，围术期死亡率高，风险大。目前各个中心报道的TAR术后30天死亡率为6%～20%［1-3］，根据 STS 数据库的资料［4］，术后永久神经功能损害（permanent neurologic defect， PND）发生率11%、脊髓损伤2.9%、肾功能损伤18%、术后延迟拔管53%。但国内很少报道TAR的死亡率及相关并发症发生率，且尽管此前有TAR术中激素使用的调查研究，但并未涉及激素使用的种类、剂量和用法，且TAR术中体外循环管理也可能存在差异，术中管理的差异可能对SMART研究结局终点产生影响，为调查SMART研究子中心TAR术后死亡率及并发症发生率、术中激素使用情况及体外循环管理现状，笔者进行此调查研究，作为SMART研究的设计、样本量计算和终点指标选取的基础，此外也可为今后其它相关临床研究的开展提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本调查以邮件形式，于 2017年9月至10月发放收集。调查问卷包括29个问题，涵盖该中心TAR手术量、术式，住院30天死亡率和并发症发生率，围术期糖皮质激素使用情况，术中灌注策略、温度管理、其它脑保护用药。部分调查结果信息在本文中隐去。

2 结 果

2.1 调查单位特征和术后死亡率 以地域区分，9个单位包括华北1家，华中1家，华东3家，华南3家，西北1家。全年心脏及大血管手术的手术量＞5 000例的单位2家，3 000～5 000例3家，1 000～3 000例1家，＜1 000例 2家。以TAR手术例数区分（特指全弓象鼻人工血管置换术，不包括杂交去分支手术），年手术量＞150例 5家，100～150例 1家，50～100例1家，20～50例2家。各单位急诊手术占比存在差异，6家单位急诊手术占10%～30%，1家单位占50%～70%，2家单位为＞70%。对于年TAR手术量＞100例的单位，住院30天死亡率为2.3%～8%。

2.2 术式及动脉插管方式 9个单位的大多数采用四分叉人工血管全弓置换＋象鼻支架手术，部分单位对于少部分（＜25%）患者采用Y-graft人工血管全弓置换＋象鼻支架手术。动脉插管部位选择见表1。

表1 各单位TAR动脉插管选择（n＝9）

2.3 糖皮质激素应用情况 8家单位应用糖皮质激素，1家单位不应用糖皮质激素。

7家单位采用甲基泼尼松龙，给药剂量30 mg／kg 5家、500 mg 1家、100～200 mg 1家。 1家单位使用地塞米松100 mg。给药时机也有差异，2家单位于麻醉诱导时单次给药，6家单位分两次给药，第一次于麻醉诱导时或于预充液中，第二次于停循环前、恢复循环前或复温时给药。

5家单位术后继续使用糖皮质激素，采用甲基泼尼松龙、地塞米松或氢化可的松，剂量和用法也不同。见表2。

2.4 其它神经保护药物 TAR术中采用的神经保护药物包括糖皮质激素、甘露醇、吸入麻醉药、丙泊酚、硫酸镁等。6家单位应用甘露醇，应用剂量不一（0.5～5 g／kg），给药时机也不统一（预充、恢复循环后、复温前及复温至核心温度28℃）。此外，还有3家单位采用七氟烷、地氟烷，1家单位应用硫酸镁、丙泊酚、精氨酸作为神经保护药物。见表2。

表2 各单位TAR神经保护药物（n＝9）

2.5 选择性脑灌注（selective cerebral perfusion，SCP）方式 2家单位于术前常规评估脑Willis环，评估方法为经颅多普勒超声检查或脑血管成像。9家单位多采用顺行性脑灌注（antegrade cerebral perfusion，ACP），其中6家采用单侧脑灌注，右腋动脉或无名动脉插管；3家单位采用双侧脑灌注，左锁骨下或左颈总插管；1家单位部分手术使用单侧脑灌注，部分采用双侧脑灌注。灌注流量绝大多数单位 5～10 ml／（kg·min），1 家单位为 10～20 ml／（kg·min）。各单位SCP压力监测位置存在较大差异，包括左桡动脉、颞动脉、腋动脉插管侧路、主泵压；3家单位也会使用逆行脑灌注（retrograde cerebral perfusion，RCP），均采用上腔静脉插管，灌注流量5～10 ml／（kg·min），均于上腔静脉测压；压力范围存在差异，3 家中心分别为 ＜25 mm Hg，25～40 mm Hg，25～30 mm Hg。9家中心均在脑灌时采用前额部监测脑氧近红外光谱（near-infrared photoacoustic spectroscopy，NIRS）。 见表 3。

表3 各单位选择性脑灌注方法（n＝9）

2.6 温度管理 9家单位采用鼻咽温联合膀胱温和／或直肠温监测脑温和机体核心温度，4家单位具备氧合器出口血温监测条件。7家单位采用脑部局部低温保护。停循环＋SCP温度目标6家单位为25～28℃，3家单位为21～24℃。9家单位选择脑温36～37.5℃，核心温度 34～36.5℃作为停机温度。 9 家单位均设有防止脑温过高的鼻咽温上限温度，3家单位为37℃，2 家单位为 37.5℃，4 家单位＞37.5℃。 见表 4。

表4 各单位TAR温度管理 （n＝9）

3 讨 论

本调查研究作为SMART研究的前期研究，首先再次显示了糖皮质激素在TAR手术中的应用存在差异。

2013年，国内一项TAR围术期管理的调查研究也显示（56 个中心），48.1%的中心使用强的松［6］。该研究的母研究（纳入国际105中心）显示，40%～50%的中心使用强的松［7］。但是这两个研究均未调查糖皮质激素应用的剂量与时机。

动物实验显示糖皮质激素（30 mg／kg）应用于深低温停循环可减轻炎性因子、脑血管渗出、减轻脑损伤并具有脑保护意义［8-9］。但是其临床证据尚不足。一项德国的A型夹层手术患者的2005年至2010年多中心回顾性研究显示［10］，1 520例采用SCP的患者中13%应用糖皮质激素，其术后 30天死亡率（20%vs.13.6%，P＝0.05）和术后 PND 发生率（10.6%vs.6.1%）较非激素组降低，多因素分析显示，激素应用是预防PND发生的保护因素（P＝0.049）。但是该结果受中心之间差异的影响。

尽管甲基泼尼松龙在体外循环心脏手术应用的随机对照研究（SIRS研究）［11］不再支持糖皮质激素在常规体外循环心脏手术中的应用，但由于其仅纳入1%的低温停循环手术患者，其结论并不适用于TAR。因此需要临床随机对照研究明确糖皮质激素是否可使TAR手术患者获益。

另外，本调查还显示，糖皮质激素的应用种类、给药时机也存在差异。糖皮质激素根据其作用时间分为短效（氢化可的松）、中效（甲基泼尼松龙）和长效（地塞米松），甲基泼尼松龙和地塞米松、氢化可的松比，起效快、穿透血脑屏障时间短、不影响脑血流、对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴影响小，从理论而言，更适合用于术中抗炎、减轻脑损伤。同时，甲基泼尼松龙起效时间为1小时，诱导时给药可达到更好的保护效果。动物实验也显示，术前应用甲基泼尼松龙的肺保护效果优于预充液中给药。因此，如果需应用糖皮质激素，笔者更推荐甲基泼尼松龙于诱导时给药。

本调查研究得到了SMART研究中主要终点事件发生率在应用甲基泼尼松龙 30 mg／kg或不应用激素的单位的差异，可作为SMART研究样本量计算的依据。

此外，在调查研究中也看到9家单位在TAR手术围术期体外循环管理方面的差异，仅包括9家单位，但是这9家单位分属国内不同地区，TAR手术例数也存在不同等级的差异，因此可一定程度反应目前国内TAR手术体外循环管理的现状。

TAR手术的体外循环方法可选择全身深低温停循环（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）或者DHCA＋SCP，或中低温停循环（moderate hypothermic circulatory arrest，MHCA） ＋SCP。 除少数单位外［5］，国际上大多数单位也采用SCP技术，本调查研究显示，9家单位均采用MHCA＋SCP技术，大多数情况行ACP，少数情况下（如，外科医生要求）采用 RCP。meta分析［12］显示，与RCP相比，ACP患者术后发生暂时性神经功能损害风险低，而两者在PND和早期死亡率方面无差异。此外，美国胸心外科数据库研究［13］和 meta 分析［14］显示，DHCA＋ACP 优于单纯DHCA。 而 Keeling等的研究［15］显示，MHCA＋ACP和DHCA＋ACP在术后神经系统并发症和住院死亡率方面无差异。在本调查中，半数以上单位采用单侧ACP，曾有学者担心单侧（右侧）ACP存在左侧脑组织灌注不足的风险，但是研究表明，即使是Willis环不完整的患者，单侧ACP也可达到满意的脑灌注效果［16］，双侧 ACP反而有增加脑卒中趋势的风险［17］。然而最佳脑灌方式的选择还需进一步研究。进行SCP时，建议采用神经系统监测，NIRS的应用在国内已很普遍，但NIRS监测仅反映额叶供血，其数值与术后神经系统并发症有相关性，其阈值尚不明确［18］，一般认为绝对值＜50%，下降幅度＞20%可能与不良神经系统结局相关［19］。

本调查研究还发现，不同中心的温度管理策略也存在差异。2015年，美国胸心外科学会、心血管麻醉学会和体外循环技术学会共同制定了成人体外循环的温度管理指南［20］。指南中推荐采用氧合器出口血温作为脑温监测的指标（Ⅰ级），且氧合器出口血温应＜37℃以防止脑温过高（Ⅰ级），复温过高于术后神经系统和肾脏并发症相关。但是由于客观原因，氧合器出口血温监测目前尚不能普及，部分单位仍以鼻咽温代替脑温监测。一些单位将停机温度的鼻咽温设置为37～38.5℃的不同数值，笔者认为，随着复温的进行，鼻咽温与中心温度的温差会逐渐缩小。复温时控制好水温，当温度最终稳定时，鼻咽温与中心温度差异很小或无差异。倘若仅监测鼻咽温，以鼻咽温37℃作为温度过高的报警阈值可能更为合理。

4 结 论

甲基泼尼松龙在低温停循环手术中的应用存在差异，本研究可作为SMART研究实验设计、样本量计算、终点指标选取的依据。另外，本研究显示各中心TAR体外循环管理策略存在差异，部分差异源自对指南的依从性不够，部分差异源自待解决有争议的问题，需要未来进一步研究提供更多证据。