盐酸右美托咪定对冠状动脉旁路移植术患者心肌保护作用的Meta分析

侯天亮，王海霞，郑宏

随着人们生活水平的日益提高，冠状动脉状硬化性心脏病（冠心病）的发病率和死亡率明显增加，且有逐年增高的趋势。目前，治疗冠心病的方法主要有药物控制、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）[1,2]。CABG是PCI禁忌或者保守治疗无效的冠心病患者首选治疗方法。研究发现[3]不管是体外循环还是非体外循环行冠状动脉粥样硬化性心脏病CABG都不可避免的会发生心肌缺血/再灌注（I/R）损伤，因此围术期采用有效的心肌保护措施具有重要意义。盐酸右美托咪定（DEX）是一种新型高选择性的a2受体激动剂，不仅具有抗焦虑、镇静、催眠、止吐等作用，还能够有效缓解中国人腹部手术后的认知功能[4]。本文拟采用Meta分析的方法评价DEX对于CABG患者围术期的心肌保护作用，为CABG患者围术期制定个体化的麻醉方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准①ASA分级Ⅰ～Ⅲ级的CABG患者，心功能分级＜Ⅳ级，患者年龄＞18岁。②干预措施：围术期使用DEX。③对照组采用无药理作用的生理盐水或安慰剂。④随机对照实验，不论是否采用盲法。

1.1.2 文献排除标准①原始数据不完整或无法获得。②纳人的患者合并严重心律失常、心力衰竭（心衰）、恶病质等。③肝、肾等重要脏器功能明显异常或曾经有心脏手术史的患者。

1.2 检索方法计算机检索PubMed、EMBase、Web of science、Cochrane Library、Wanfang Data、CNKI和VIP数据库，检索时间为建库至2018年3月27日。检索时采用主题词和自由词相结合的检索策略，中文检索词包括：盐酸右美托咪定、右美托咪定、冠脉搭桥手术、冠脉旁路移植手术等。英文包括：Dexmedetomidine、Dexmedetomidine hydrochloride、Coronary artery bypass surgery、Coronary artery bypass grafting等，同时采用百度学术搜索相关文献。此外还通过手工搜索的方法来检索电子数据库未收录的文献，以Pubmed为例，其具体检索策略见表1。

表1 Pubmed检索策略

1.3 纳入文献的提取与质量评价

1.3.1 资料筛选每篇文献均由2名研究者独自提取和评价数据，当意见不统一时通过讨论或第3名研究者仲裁解决。提取资料主要包括：①一般资料：发表时间、患者例数等；②研究特征：研究对象的年龄、药物干预时间等；③测量结局指标：围术期心血管不良事件发生率、术后特定时间血清肌钙蛋白I（cTnI）和白介素-6（IL-6）的含量。

1.3.2 质量评价采用Cochrane系统评价手册5.1.0的质量评价标准，对其随机分组、分配隐藏、盲法、不完整资料偏倚、选择性报告研究结果、其他偏倚等方面进行纳入文献的质量评价[5]。

1.4 统计分析对符合纳入文献标准的研究[7-19]采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1版软件[6]进行统计分析，计量资料以均数差（MD）及其95%可信区间（CI）表示；计数资量以比值比（OR)及其95%可信区间（CI）表示。纳入研究采用Q检验进行统计学异质性分析，同时结合I2定量判断异质性大小，异质性检验水准为α=0.1。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析，若异质性仍然过大则放弃合并，只做描述性分析。最后使用漏斗图评价文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选过程及质量评价共检索到相关中英文文献共552篇，经初筛获得相关文献213篇。排除不符合纳入要求的文献195篇，其中，因无法提取数据排除3篇文献，因没有提供研究需要的指标排除2篇文献。最后阅读完全文共纳入中英文文献13篇。纳入文献均为RCT，研究对象共903例，纳入文献的基本特征（表2）。根据Cochrane系统评价手册5.1.0的质量评价标准对纳入文献进行质量评价，纳入研究质量评价结果（表3）。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 心肌梗死发生率共纳入3个研究，各研究间不存在异质性（P＞0.1，I2=0%），固定效应模型Meta分析结果显示，DEX试验组和安慰剂对照组在心肌梗死的发生率上无明显统计学差异（OR=0.25，95%CI：0.06～1.08，P＞0.05，图1）。

2.2.2 围术期低血压发生率共纳入2个研究，各研究间不存在异质性（P＞0.1，I2=0%），固定效应模型Meta分析结果显示，DEX试验组围术期低血压的发生率显著高于安慰剂对照组，且差异具有统计学意义（OR=21.82，95%CI：5.19～91.79，P＜0.05，图2）。

2.2.3 围术期心动过缓发生率共纳入3个研究，各研究间没有异质性（P＞0.1，I2=0%），固定效应模型Meta分析结果显示，DEX试验组围术期心动过缓的发生率与安慰剂对照组相比差异不具有统计学意义（OR=4.22，95%CI：0.87～20.40，P＞0.05，图3）。

2.2.4 围术期心律失常发生率共纳入3个研究，各研究间不存在异质性（P＞0.1，I2=0%），固定效应Meta分析结果显示，DEX试验组围术期心律失常的发生率低于安慰剂对照组，且差异具有统计学意义（OR=0.32，95%CI：0.14～0.72，P＜0.05，图4）。

表2 纳入文献的基本特征

表3 纳入研究的偏倚风险评价

图1 围术期心肌梗死发生率

图2 围术期低血压发生率

图3 围术期心动过缓发生率

2.2.5 ICU住院天数共纳入3个研究，各项研究间不存在异质性（P＞0.1，I2= 0%），固定效应模型Meta分析，结果显示DEX试验组和安慰剂对照组在围术期ICU停留时间上无明显统计学差异（MD=-0.89，95%CI：-2.27～0.48，P＞0.05，图5）。

2.2.6 血清cTnI含量共有5个研究报告了DEX干预治疗CABG患者术后的cTnI水平，按测量时间的不同进行亚组分析，各研究间不存在异质性（P＞0.1，I2=0），采用固定效应模型Meta分析，结果显示DEX试验组术后cTnI血清含量小于安慰剂对照组，且差异有显著统计学意义（MD=-0.59，95%CI：-0.66～-0.52，P＜0.05，图6）。

2.2.7 术后24 h血清IL-6含量图7，共纳入2个研究，各研究间存在低度异质性（P＞0.1，I2=32%），固定效应模型Meta分析，结果显示，DEX试验组术后24 h的血清IL-6水平明显低于对照组，且差异具有统计学意义（MD=-40.80，95%CI：-45.84～-35.77，P＜0.05）。

图4 围术期心律失常发生率

图5 ICU住院天数

图6 血清cTnI含量

图7 血清 IL-6含量

2.3 发表偏倚由于每一项研究指标纳入的文献数都小于10个，因此使用的漏斗图去评估发表偏倚效力较低，不予以评估。

3 讨论

本篇Meta分析共纳入13篇RCTs，其中英文文献4篇，中文文献9篇，共计903例患者。其中有6篇采用计算机随机软件或随机数字表进行随机分组，2篇采用信封法进行分配隐藏，5篇采用双盲1篇采用三盲进行数据收集，其余文献都没有具体描述。Meta分析通过对高质量的文献进行分析，样本量的加大，数据的合并，最终达到降低研究结果的不一致性，提高结论效度。

盐酸右美托咪定（DEX）作为新型的，高选择性a2受体激动剂，可抑制交感神经末梢，产生镇静、抗焦虑以及具有一定的镇痛作用[4]。研究表明[20]大脑的延髓背侧运动神经元复合体有高密度的a2肾上腺素能受体分布，这部位受体激活时可导致心率减慢。本Meta分析结果提示，盐酸右美托咪定是否增加CABG患者围术期心动过缓发生率有待于更多高质量的随机对照实验来验证，其原因可能是由于手术操作对心脏本身的机械刺激，产生应激反应所引起；还有可能是因为盐酸右美托咪定在各研究样本中使用剂量和应用时间不同而造成的信息偏倚，最终影响研究结果。此外，血浆cTnI是评价心肌损伤的敏感性指标，且cTnI的诊断价值要高于CK-MB和cTnT[21]，本Meta分析比较了术后6、12、24、48 h时的血浆cTnI浓度，结果表明盐酸右美托咪定试验组术后6、12、24、48 h的血浆cTnI浓度明显低于安慰剂对照组，表明右美托咪定可以降低CABG患者围术期心肌I/R损伤。

IL-6由淋巴细胞、内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞合成产生，其血浆水平是机体炎性反应的敏感性、特异性指标[22]。且TNF-a和IL-6水平与缺血-再灌注相关心肌细胞损伤呈正相关[23]。本Meta分析比较了术后24 h的血浆IL-6水平，表明右美托咪定组的血浆IL-6水平明显低于安慰剂对照组，结果与时玥等[4]的Meta分析结果一致，提示右美托咪定可降低因手术操作而诱发的全身炎性反应，有助于减轻心肌损伤。

到目前为止，对于传统的体外循环和非体外循环下行CABG，哪一个方法更能降低围术期的心肌损伤仍然存在很大的争议。本篇Meta分析纳入的13篇文献里有3篇文献采用的是在体外循环下行手术，而另外10篇都是在非体外循环下行手术，在进行数据合并时理应考虑到这一点进行亚组分析，但是由于数量偏少，无法实施，因此可能会对文章结果的准确性造成影响。

本研究尚存在的局限性：①纳入文献质量不高，可以合并的文献数较少；②右美托咪定心肌保护方面的文献主要以国内人群为研究对象，因而可能使研究结果出现选择偏倚；③纳入文献均为小样本RCT，缺乏多中心、大样本RCT；④各文献研究给药时间及剂量不完全统一，在一定程度上对右美托咪定药物效果的评价出现偏倚；⑤纳入文献中有7项研究未说明是否为盲法，可能对研究结果产生影响；⑥由于每一项研究指标纳入的文献数小于10个，因此没有对纳入文献进行发表偏倚分析和敏感性分析，Meta分析所得结果缺乏稳定性，仍需大量高质量文献进行论证。

综上所述，当前证据表明盐酸右美托咪定虽然可以增加围术期低血压的发生率，但可以降低CABG患者围术期血清中IL-6及cTnI的释放，降低围术期心律失常发生率，为冠心病患者实施CABG提供心肌保护作用，但由于纳入研究的数量和质量限制，该结论尚需进一步开展高质量的临床研究加以验证。