中性粒细胞与淋巴细胞比值对心房颤动射频消融术后复发的预测价值

王涛，王振，赵烨，惠杰

心房颤动（AF）是临床上常见的快速心律失常之一，因其不规则的心房跳动和发作时较快的心室率，容易引起血流动力学紊乱，从而导致血栓形成，有较高的致残率和致死率。随着技术的进步，导管射频消融（RFCA）已经成为AF的一线治疗方法。中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）是一类新型的炎症指标，临床易检测，有较好的临床应用价值，但同时也存在争议。本文旨在探讨NLR水平对AF术后复发的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组连续选取2014年1月1日～2015年12月31日在苏州大学附属第一医院就诊的AF患者129例，其中男性84例，女性45例，年龄24～79（62.4±9.5）岁。入选标准：入院前根据病史、心电图或24 h动态心电图确诊为AF，符合2014年ACC/AHA/ESC的消融适应证。排除标准：甲状腺功能异常、先天性心脏病、严重的肝肾功能紊乱、左房内径＞55 mm、左心房内存在血栓以及存在抗凝禁忌症。相关定义：阵发性AF：AF时间≤7 d；持续性AF：AF持续时间＞7 d，不能自行复律。

1.2 方法

1.2.1 治疗方式患者入院后询问患者的一般资料，现病史，既往史，收集临床资料，进行常规12导联心电图和动态心电图检查，所有患者术前均行经食道心脏超声检查以排除左心房血栓，术前3 d应用低分子肝素抗凝治疗，术前12 h停用。患者术后至少规律应用抗凝药3个月，国际标准化比值（INR） 维持在2.0～3.0，并根据CHA2DS2-VASc评分及心律情况决定是否停用药物，术后应用抑酸药物4～6周。

1.2.2 生化指标和NLR检测所有研究对象均于入院后次日清晨空腹使用含10%EDTA-K2抗凝剂采血管采集静脉血2 ml，混匀，使用全自动血细胞分析仪化验血常规，采用电阻法与激光计数相结合的原理进行中性粒细胞和淋巴细胞计数，NLR是指中性粒细胞和淋巴细胞绝对值的比值；所有采血经预处理后在3 h内使用直接酶学比色法（CHE/CHOD法）完成血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的测定，检测仪器为ADVIA2400全自动生化分析仪。

1.2.3 超声心动图检查所有入选研究对象均于入院后次日行超声心动图检查，选用飞利浦IE33彩色多普勒超声诊断仪测量左心室收缩末期左房前后径（LAD）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）。

1.2.4 随访情况术后第3、6和12个月行常规心电图或24 h动态心电图检查明确有无AF、心房扑动（房扑）或者房性心动过速（房速）等快速房性心律失常的发生；复发的定义为：术后3个月经过12导联心电图或者24 h动态心电图明确为AF、房扑或房速持续时间超过30 s。

1.3 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件进行分析数据。计量资料采用（±s）表示，组间比较用t检验或One-way ANVOA检验。计数资料用例数（构成比）表示，组间比较用χ2检验。使用Cox多因素回归分析校正复发的危险因素，Kaplan-Meier生存分析比较不同NLR水平的复发率有无差异，采用ROC曲线评估NLR对术后AF复发的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果经过平均15个月的随访后，共40例（31.0%）复发。以NLR的四分位数进行分组，从低到高的复发率分别为5（15.6%）、8（24.2%）、9（28.1%）、18（56.3%），将高水平NLR复发率分别与低水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）（图1）。

2.2 AF复发组与未复发组临床资料比较阵发性AF复发25例（24.8%），持续性AF复发15例（53.6%），差异有统计学意义（P=0.004）。复发组的男性比例较未复发组低（P＜0.05），复发组的持续性AF比例较未复发组高（P＜0.05），且左房内径显著增大[（44±6）mmvs.（41±5）mm，P=0.002]，其余指标无统计学差异（表1）。

2.3 影响AF术后复发的因素COX多因素分析提示，女性（P=0.019）、持续性AF（P=0.001）、左房内径（P=0.001）和NLR（P=0.005）是AF术后复发的独立危险因素（表2）。

为了进一步评估NLR水平对AF术后复发的影响，将NLR以四分位数引入回归分析，得出高水平的NLR（＞2.36）会增加AF术后复发率（HR=3.917，95%CI：1.363～11.257，P=0.011）（表3）。

2.4 Kaplan-Meier复发曲线显示不同水平NLR对术后复发的影响存在显著差异（Log-Rank：P=0.002）（图2）。

图1 不同NLR水平复发率比较

2.5 NLR对AF术后复发的预测价值通过绘制ROC曲线评估NLR对术后AF复发的预测价值，所有AF患者NLR的AUC为0.701（95%CI：0.597～0.805，P＜0.001），cut-off值2.06；阵发性AF患者NLR的AUC为0.675（95%CI：0.543～0.806，P=0.009），cut-off值2.60；持续性AF患者NLR的AUC为0.80（95%CI：0.625～0.975，P=0.007），cut-off值1.81（图3）。

表1 房颤复发组和未复发组临床资料比较

表2 Cox回归分析校正房颤术后复发的危险因素

表3 将NLR以分类变量引入Cox回归分析

图2 不同水平NLR对复发的影响比较

图3 ROC曲线评估NLR对术后房颤复发的预测价值

3 讨论

AF是常见的心律失常，AF患者心室不能完全充盈，心排血量明显下降，因而容易引起心力衰竭。此外AF患者中脑梗塞发病率明显增高，AF是缺血性脑卒中最重要的危险因素[1]。目前随着技术的不断进步和提高，RFCA已经成为治疗AF的一线方法，有着较高的成功率，能显著提高AF患者的生活质量[2]。目前环肺静脉电隔离的治疗成功率为60%～90%[3]。然而术后复发问题一直都是RFCA治疗AF的绊脚石[4]。因此，早期预测复发有重要意义。

1983年Bass等学者首次提出NLR的概念，NLR是体内炎性反应和氧化应激激活的标志物，反映体内中性粒细胞与淋巴细胞的平衡状态。NLR将两种白细胞亚型的预测风险整合在一起，较单一因素有更强的预测价值，NLR越高失衡越严重，代表炎症反应越强烈。既往有研究表明高水平的NLR与冠脉旁路移植术后新发AF相关[5]。对于心衰患者，高水平的NLR会显著增加其死亡率[6]。国外一篇Meta分析提示基线NLR水平与RFCA和电复律术后AF复发存在显著关联[7]。可见NLR是多种心血管疾病短期和长期预后的独立预测因素，但就炎症是AF的原因还是结果、炎症是直接参与AF还是通过参与AF发病相关的心血管疾病间接参与AF，仍没有清晰的认识[8]。

本文通过回顾性分析129例接受环肺静脉电隔离治疗的AF患者的临床资料，主要有以下结论：术前高NLR水平会增加AF术后复发的可能，NLR是AF术后复发的独立危险因素；无论对阵发性AF还是持续性AF，NLR对AF术后复发均有较好的预测价值。

AF患者外周血中性粒细胞淋巴细胞比值增高，可能与AF患者血液中炎性细胞因子抑制中性粒细胞凋亡和促进淋巴细胞凋亡有关。炎症反应导致心房细胞电生理和结构改变，心房肌细胞钙超载诱导心房肌细胞凋亡，心房纤维组织增生引起心房基质重构，最终形成恶性循环，促进术后AF的复发。本文中，持续性AF患者术前NLR水平高于阵发性AF患者[（2.2±0.9）vs.（2.0±0.8）]，表明持续性AF炎症反应剧烈。NLR与AF体内炎症反应密切相关，并且肯定了NLR作为AF的独立危险因子的预测价值。本文发现，术前NLR水平较高的患者术后AF复发的可能性是低NLR水平患者的3.9倍，从低水平到高水平NLR，术后1年无复发率分别为90.6%、81.8%、75.0%和62.5%（P=0.051），经过平均15个月的随访，低水平到高水平NLR复发率分别为15.6%、24.2%、28.1%和56.3%，存在显著差异（P=0.003）。Trivedi等[9]的研究进一步发现，阵发性AF患者术前NLR水平是术后复发的独立危险因素。本文同样发现，术前NLR与AF术后复发相关（HR=1.479，95%CI：1.127～1.939，P=0.005）。与Trivedi等的研究不同的是，本研究还纳入持续性AF患者，且在校正AF类型等因素后，NLR仍是AF术后复发的危险因素，且越高水平NLR，术后复发的可能性越大（HR=3.917，95%CI：1.363～11.257，P=0.011）。本文还提示，无论阵发性AF还是持续性AF，NLR对AF术后复发都显示出较好的预测价值（AUC=0.675和0.80，P均＜0.05）。但是持续性AF组的最佳界断值低于阵发性AF组，可能是因为持续性AF的发生、发展机制较阵发性AF复杂，炎症反应和心房重构相互作用，导致最佳界断值较低[10]。

NLR作为一种便捷易测的实验室检查方法，对RFCA术后AF复发有一定预测价值。因此在RFCA术前可以通过测定NLR水平来评估患者术后AF的复发风险，从而筛查高危患者，给予相应的强化干预方案，以达到改善患者术后远期预后的目的。但本研究仍存在局限性：本研究是一项单中心研究，其结论尚需多中心大样本的研究来进一步验证；随访时间过短且随访过程中可能忽略无症状性AF的发生；本文为回顾性研究，有待更多前瞻性研究证据支持[11]。