不同剂量盐酸替罗非班联合PCI对急性心肌梗死的临床疗效研究

冯强，李作坤，张坡

急性心肌梗死是临床常见的心血管疾病，是由于血小板粘附和血小板聚集引起心肌细胞长时间血供不足所致的缺血性心肌坏死，该病有发病急骤、病情凶险、死亡率高、预后差等特点，严重威胁患者的健康和生命质量[1]。经皮冠状动脉介入术（PCI）是目前临床治疗急性心肌梗死的常见手段，通过心导管技术使冠状动脉快（冠脉）速开放以重建冠脉灌注，改善心肌缺血状态[2]。但研究显示[3]，常规PCI可能会导致患者出现不同程度的术后并发症，如导致远端末梢血管微栓塞而引发围术期及术后远期血栓事件等。盐酸替罗非班为非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它具有抗凝、抗血小板以及减少血栓发生等作用，研究表明[4,5]，PCI中给予盐酸替罗非班能有效抑制急性心肌梗死患者血小板聚集及血栓形成过程，改善PCI中冠状动脉微循环，提高术后心肌血液灌注水平。关于PCI中不同剂量盐酸替罗非班对急性心肌梗死临床治疗效果的影响，目前相关研究相对较少。本研究在PCI后给予不同剂量盐酸替罗非班治疗，旨在探讨其对急性心肌梗死患者的临床疗效及安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组收集2015年3月至2018年1月于湖北省襄阳市解放军第四七七医院心内科收治的90例急性心肌梗死患者为研究对象，纳入标准：①临床检查证实为急性心肌梗死患者，且符合《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》中关于急性心肌梗死的诊断标准[6]；②患者发病至入院时间＜12 h；③行急诊PCI；④无盐酸替罗非班药物过敏史。排除标准：①妊娠期及哺乳期的女性；②肝、肾功能障碍者；③既往心肌梗死病史患者；④风湿性心脏病、感染性心内膜炎、心肌病、心肌炎等心脏疾病患者；⑤纳入研究前1个月内有手术史及重大创伤史的患者；⑥近1个月内服用过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂、免疫抑制剂等可能影响本研究结果药物的患者；⑦血液系统疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病患者；⑧恶性肿瘤患者。按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，观察组PCI术中给予全剂量（0.15 μg/kg·min）盐酸替罗非班治疗，对照组PCI术中给予半剂量（0.075 μg/kg·min）盐酸替罗非班治疗。其中观察组45例，男性26例，女性19例；年龄35～79岁，平均年龄（53.82±6.95）岁；梗死部位：前壁31例，非前壁14例；术前心功能Killip分级：Ⅰ级13例，Ⅱ级20例，Ⅲ级12例。对照组45例，男性23例，女性22例；年龄38～77岁，平均年龄（55.19±6.37）岁；梗死部位：前壁28例，非前壁17例；术前心功能Killip分级：Ⅰ级10例，Ⅱ级24例，Ⅲ级11例。本研究获得医院伦理委员会的批准，研究对象家属知情同意并在知情同意书上签字。

1.2 研究方法两组患者均行急诊PCI，术前进行常规的检查，包括血压、心率、肝、肾功能等，同时PCI前2 h口服并咀嚼0.3 g阿司匹林片（修正药业集团长春高新制药有限公司，国药准字号：H22022800），0.3 g硫酸氢氯吡格雷片（国药准字号：H20130296），手术前两组患者均行冠状动脉造影检查，以评估PCI实施方案。观察组患者PCI过程中在球囊扩张病变血管后通过梗死相关动脉以浓度为的10 μg/kg静脉注射盐酸替罗非班，并以0.15 μg/kg·min静脉泵入，持续时间为24 h。对照组患者PCI过程中以浓度为10 μg/kg的静脉注射盐酸替罗非班，并以0.075 μg/kg·min静脉持续泵入，持续时间为24 h。PCI过程中对患者相应血管的出血情况密切关注，如出血严重则停止泵入盐酸替罗非班。术后对两组患者行皮下注射肝素（0.3 ml）以抗凝血，2/d，持续3～5 d。手术后半年内两组患者均给予阿司匹林肠溶片（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）治疗。

1.3 评价指标①手术后对两组患者均行冠状动脉造影以评估患者的TIMI心肌灌注（TMP）分级、梗死相关血管TIMI血流分级[7]；②治疗前后抽取两组患者6 ml外周血，其中3 ml用于测定血小板集聚率和血小板计数，检测仪器为北京赛科希德科技公司提供，同时检测血小板计数；③评价两组患者治疗前后的心功能指标，包括左室舒张末期内径（LVEDD）和左室射血分数（LVEF）；④以2000 r/min的转速离心10 min，收集上清液采用酶联免疫吸附法测定人可溶性CD40配体（sCD40L）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平；⑤PCI后随访半年，记录两组患者发生的不良心血管事件，包括心绞痛频繁发作、恶性心律失常、心肌再次梗死、急性心力衰竭、心源性休克等。

1.4 统计学处理本研究中所有数据均采用SPSS 19.0软件录入及统计分析，定量资料的描述采用平均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，两组独立样本的比较采用成组t检验，定性资料的描述采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，结果为等级资料采用秩和检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较两组患者性别、年龄、BMI等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者术后TMP心肌灌注分级、TIMI血流分级比较PCI后，两组患者TMP分级、TIMI血流分级经秩和检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组患者TMP分级、TIMI血流分级优于对照组（表2）。

2.3 两组患者治疗前后血小板集聚率、血小板计数比较两组患者治疗前血小板集聚率、血小板计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者血小板集聚率、血小板计数低于治疗前，且观察组治疗后血小板集聚率、血小板计数低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 两组患者治疗前后心功能指标比较两组患者治疗前的LVEDD、LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者LVDd低于治疗前，LVEF高于治疗前，且观察组治疗后LVEDD低于对照组，LVEF高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表2 比较两组患者术后TMP分级、TIMI血流分级（n，%）

表3 比较两组患者治疗前后血小板集聚率、血小板计数（±s）

表3 比较两组患者治疗前后血小板集聚率、血小板计数（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 血小板集聚率（%） 血小板计数（109/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 45 56.34±9.86 15.29±10.15a186.32±24.56 117.67±28.91a对照组 45 54.97±10.75 26.72±10.83a190.41±26.93 153.38±25.86a t值 — 0.632 -5.176 -0.759 -6.185 P值 — 0.530 ＜0.001 0.454 ＜0.001

2.5 两组患者治疗前后sCD40L、hs-CRP水平比较两组患者治疗前sCD40L、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者sCD40L、hs-CRP水平低于治疗前，且观察组治疗后sCD40L、hs-CRP水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

2.6 两组患者术后不良心血管事件发生率比较PCI后随访半年，两组患者发生不同程度的不良心血管事件，包括心绞痛频繁发作、恶性心律失常、心肌再次梗死、急性心力衰竭、心源性休克，两组不良心血管事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表6）。

表4 比较两组患者治疗前后的心功能指标（±s）

表4 比较两组患者治疗前后的心功能指标（±s）

注：LVEDD：左室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数；与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 L V E D D（m m） L V E F（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 4 5 6 3.2 4±5.1 9 5 0.7 8±6.2 2 a 4 9.7 3±6.3 8 5 7.8 2±6.0 6 a对照组 4 5 6 2.0 7±4.7 8 5 7.3 6±5.6 1 a 5 0.0 8±6.1 1 5 3.6 0±5.7 9 a t值 — 1.1 1 6 -5.2 7 3 -0.2 7 8 3.3 8 9 P值 — 0.2 6 9 ＜0.0 0 1 0.7 9 1 0.0 0 1

表5 比较两组患者治疗前后sCD40L、hs-CRP水平（±s）

表5 比较两组患者治疗前后sCD40L、hs-CRP水平（±s）

注：sCD40L：人可溶性CD40配体；hs-CRP：超敏C反应蛋白；与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 s C D 4 0 L（n g/m l） h s-C R P（n g/m l）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 4 5 5.7 6±0.3 9 3.9 5±0.4 6 a 6.2 8±0.7 6 4.0 9±0.8 3 a对照组 4 5 5.6 2±0.4 7 4.7 3±0.4 0 a 6.4 1±0.7 2 5.2 4±0.6 9 a t值 — 1.8 7 2 -8.5 8 1 -0.8 3 9 -7.1 5 6 P值 — 0.0 6 5 ＜0.0 0 1 0.4 0 7 ＜0.0 0 1

表6 比较两组患者术后不良心血管事件发生率（n，%）

3 讨论

急性心肌梗死临床治疗原则是通过手术将闭塞的冠状动脉血管开通，以使心肌细胞的血液灌注尽快恢复，确保即将因缺血而坏死的心肌组织存活，从而改善急性心肌梗死患者预后[8,9]。PCI是改善再灌注、恢复心肌组织正常血流的重要手段，也是目前治疗急性心肌梗死的主要方式，但是研究显示[10]，PCI可能使斑块破裂出血加重，并激活血小板，进一步促进血栓形成，而冠状动脉内血栓形成与不良心血管事件发生密切相关，同时也是导致急性心肌梗死患者死亡的重要原因。因此，在PCI中采取积极的措施抗血小板凝集具有重要意义。

目前，临床常以氯吡格雷、阿司匹林及血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等进行抗血小板治疗，其中氯吡格雷、阿司匹林等只能抑制血小板相关部分酶/受体活性，无明显的抗血小板凝集作用，血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂特异性阻断通道中GPⅡb/Ⅲa受体，进而抑制血小板激活，同时还能完全消除激活剂所致血小板聚集[11,12]。盐酸替罗非班属于非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，在血浆中的半衰期为1～2 h，通过阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合，进而抑制血小板的聚集和血栓的形成[12,13]。

研究表明[14]，盐酸替罗非班通过降低血小板的活化而抑制血小板黏附集聚，进而预防血栓的形成。冯军鹏等[15]研究发现盐酸替罗非班能有效预防PCI后支架内血栓形成。李冀等[3]研究发现，较PCI前静脉注射给药相对，术中冠状动脉内注射盐酸替罗非班可使相关梗死血管栓塞部位的血药浓度最高，迅速溶解血栓，从而有效改善患者术后心肌灌注，促进患者心功能恢复。肖艳等[11]发现，PCI中给予不同剂量盐酸替罗非班能有效改善急性心肌梗死患者心肌灌注，且高剂量效果更好。王谨[16]发现半剂量盐酸替罗非班联合PCI老年急性冠脉综合征合并糖尿病患者的安全性高于全剂量。可见，PCI联合不同剂量盐酸替罗非班治疗的临床疗效及安全性研究结论尚存争议。

本研究旨在进一步探讨PCI术中冠脉给予不同剂量盐酸替罗非班治疗的临床疗效及安全性。结果显示，PCI后，观察组患者TMP分级以及TIMI血流分级优于对照组，提示全剂量盐酸替罗非班更能发挥抗血小板聚集的功能，从而有利于患者恢复冠脉血流以及心肌组织的血液灌注。结果进一步显示，两组患者治疗后的血小板集聚率、血小板计数低于治疗前，且观察组治疗后血小板集聚率、血小板计数低于对照组，提示不同剂量盐酸替罗非班均能有效降低PCI后血小板集聚，减少血栓形成，且剂量越高，效果越显著，与有关研究结果相似[11]。两组患者治疗后LVEDD较治疗前降低，LVEF升高，且观察组治疗后LVEDD低于对照组，LVEF高于对照组，提示PCI中联合全剂量盐酸替罗非班能有效改善患者心功能，推测其机制，可能是因为盐酸替罗非班能有效降低血小板集聚，减少血栓形成，减少心肌再梗死，改善心功能。hs-CRP是评估心血管疾病炎症反应严重程度的重要标志物，其水平越高提示炎症反应越严重，sCD40L为跨膜糖蛋白，介导了炎症反应以及免疫过程的信号转导途径。本研究结果显示，两组患者治疗后的sCD40L、hs-CRP水平较治疗前降低，且观察组治疗后的sCD40L、hs-CRP水平低于对照组，表明盐酸替罗非班能缓解PCI后的炎症反应和免疫反应，使斑块稳定，以减轻心肌梗死PCI后支架再狭窄，对减少术后不良心血管事件发生有重要意义。研究发现[17]，盐酸替罗非班可能会增加PCI后出血风险，严重者甚至危及患者生命，因此，在保证药效的前提下控制其用药量是临床关注的重点。本研究结果显示，PCI后随访半年发现，两组患者均发生不同程度不良心血管事件，但是两组差异无统计学意义，提示全剂量盐酸替罗非班并未增加PCI后不良心血管事件，安全有效。

综上所述，PCI中联合不同剂量盐酸替罗非班能有效改善急性心肌梗死患者心肌灌注和冠脉血流，抑制血小板集聚，改善患者心功能，抑制炎症反应，减少术后不良心血管事件发生率，且全剂量效果最佳，安全有效，有临床推广应用价值。本研究未评估不同剂量对患者远期不良心血管事件发生率的影响，这也是该研究局限之一，下一步将延长随访时间，以进一步讨论不同剂量治疗的患者不良心血管事件发生率情况。