瑞舒伐他汀的不同用药方式在高龄血脂异常患者中的疗效观察

宁海珊，安雪聪，张岱曦，张伯亨，姚家雪，张琦，刘晓堃

研究表明，血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要且独立的危险因素[1,2]。一项为期10年的全国范围内的调查结果显示[1]，到2012年为止我国人群血脂异常总体患病率已达40.40%。血清胆固醇升高将使我国心血管病事件在2010年后的20年间增加了900多万[3]。他汀类药物在预防及控制ASCVD的发生发展方面占有重要地位，已广泛应用于ASCVD的一级预防及二级预防。然而，由于人群的特殊性，他汀类药物在高龄老年人中的使用严重不足。有研究指出，对于耐受性差的患者，可采用隔日服药[4-9]的治疗方法。瑞舒伐他汀作为一种新型他汀类调脂药，半衰期较其余他汀类药物明显延长。Mckenney等[10]研究显示：在他汀类调脂药中，瑞舒伐他汀有更强的调脂效果。这为瑞舒伐他汀隔日用药提供了理论基础。本研究旨在通过比较隔日服用瑞舒伐他汀与每日服用瑞舒伐他汀这两种用药方式在高龄血脂异常患者中的调脂、抗炎效果及对患者依从性的影响，以期为高龄老年人提供一种既能减轻经济负担、又能提高用药依从性的更有效的用药方式。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象将2017年2月至10月就诊于唐山工人医院集团门诊或住院诊治的高龄血脂异常患者168例患者作为本次研究对象，所有患者均符合纳入排除标准，本研究已通过我院伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

1.2 入选及排除标准入选标准：①年龄≥75岁，经生活方式干预低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍未达标者；②治疗前未服用过调脂药或已停用其他调脂药至少4周；③LDL-C≥3.4 mmol/L；同时满足以上条件者入组。排除标准：①对本品过敏者；②冠心病患者、近3个月有心绞痛发作者、不受控制的糖尿病患者；③患有肝病、血清肝酶升高超过3倍正常上限者；④慢性肾脏病3～4期的患者；⑤肌酸激酶超过10倍正常上限者。

1.3 方法将168例患者随机分为每日服药组与隔日服药组，每日服药组给予口服瑞舒伐他汀10mg/d，隔日服药组给予口服瑞舒伐他汀10 mg/隔日，在不影响本研究的前提下，继续接受相关疾病的正规治疗。记录两组患者服用瑞舒伐他汀药物前及用药6月后空腹血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（T G）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、外周血脂蛋白相关性磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平；比较两种用药方式下血脂及Lp-PLA2的变化情况；根据《中国成人血脂异常防治指南》（2016年修订版）推荐的LDL-C目标值，计算患者LDL-C的变化率、达标率；通过电话随访等方式获取患者的依从性情况，依从性差是指：漏服、自行停药、换药、增加剂量、减少剂量及更改用药方式等。出现上述任何情况即判定为依从性差，上述情况均未出现者则判定为依从性好。

1.4 统计学处理应用SPSS 22.0统计软件处理数据，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内用药前后各项指标的比较选择配对t检验，每日服药组与隔日服药组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料试验开始时共168例患者参与本研究，年龄在75～89岁，平均（78.26±2.98）岁。随访6个月，试验结束时有49例患者因依从性差被排除，最终有119例患者完成了本试验，其中每日服药组52例患者，隔日服药组67例患者。两组患者在年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、体质指数（BMI）、血脂水平及Lp-PLA2水平等方面差异均无统计学意义（表1）。

2.2 两组患者用药前后血脂水平、变化率及LDL-C达标率的比较每日服药组与隔日服药组患者血脂水平及Lp-PLA2水平在用药前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，两组患者经瑞舒伐他汀治疗6个月后，TC、TG及LDL-C水平均可见明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。每日服药组LDL-C下降35.96%，隔日服药组LDL-C下降32.68%，差异无统计学意义（P＞0.05）。经过6个月的瑞舒伐他汀治疗，每日服药组与隔日服药组LDL-C达标率分别为76.9%、71.6%，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 两组患者用药前后外周血Lp-PLA2水平的比较两组患者用药前外周血Lp-PLA2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经6个月调脂治疗后，两组患者外周血Lp-PLA2水平较治疗前分别降低了57.81%、57.37%，两组间Lp-PLA2变化率的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表1 每日服药组与隔日服药组患者一般资料的比较（n，%）

表2 两组患者治疗前后血脂水平及Lp-PLA2的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血脂水平及Lp-PLA2的比较（±s）

注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；Lp-PLA2：外周血脂蛋白相关性磷脂酶A2；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；与治疗前比，aP＜0.05

项目 每日服药组 隔日服药组 P值治疗前 治疗6月 变化率（%） 治疗前 治疗6月 变化率（%）LDL-C（nnol/L） 3.91±0.26 2.52±0.49a 35.96 3.95±0.32 2.68±0.50a 32.68 0.052 TC（nnol/L） 5.23±0.89 4.23±0.87a 19.31 5.08±0.75 4.22±0.73a 17.19 0.052 TG（nnol/L） 2.07±0.90 1.95±0.88a 6.00 2.09±0.81 1.98±0.79a 6.02 0.989 HDL-C（nnol/L） 1.19±0.32 1.33±0.28a 13.42 1.22±0.34 1.35±0.32a 12.43 0.545 Lp-PLA2（mg/L） 287.85±60.13 121.37±30.46a 57.81 283.53±46.68 122.30±32.01a 57.37 0.618 LDL-C达标率（%） 76.9 71.6 0.52

2.4 两组患者用药依从性的比较每日服药组中依从性好的患者占 61.90%（52/84例），隔日服药组中依从性好的患者占79.76%（67/84例），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 不良反应每日服药组2例患者出现肌痛，隔日服药组1例患者出现肌痛，但肌酸激酶（CK）均未见明显升高；每日服药组1例患者出现谷丙转氨酶（ALT）升高，未超过正常上限3倍，每日服药组与隔日服药组中均无因不良反应停药者。

3 讨论

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）具有致死率高、致残率高的特点，严重影响老年人的生活质量[1,11]。他汀类药物在ASCVD一、二级预防中的作用已得到充分肯定。但由于高龄老年人经济水平普遍较低，无法负担昂贵的药费；大多数高龄老年人常合并多种疾病，需服用的药物种类多，且大多数药物会对肝肾功能造成不同程度的损害，患者耐受性差，用药依从性差，使得他汀类药物在高龄老年人中的使用严重不足。并且由于其人群的特殊性，高龄血脂异常患者常被大部分研究排除在外，隔日用药在高龄患者中的疗效鲜有报道。

本研究开始时共168例患者参与了试验，试验结束时有49例患者因依从性差被排除，最终有119例患者完成了本试验。经过6个月的调脂治疗，每日服药组LDL-C下降35.96%，LDL-C达标率为76.9%；隔日服药组LDL-C下降32.68%，LDL-C达标率为71.6%。每日服药组LDL-C降低幅度与达标率均高于隔日服药组，但差异无统计学意义，该结果表明：隔日服用瑞舒伐他汀与每日服用瑞舒伐他汀在降低LDL-C水平方面同样有效，这与Dr.Matalka等[7]研究结果是一致的。这可能与我国老年人血脂水平主要为轻中度升高有关，并且瑞舒伐他汀较其他他汀有更强的调脂作用，其半衰期长达19 h，在同类药品中有明显优势，另外在其说明书及相关研究中均有证据显示该药品在亚洲受试者中药物全身暴露量增加[1,12]。这些都为隔日用药提供了理论基础。

研究发现Lp-PLA2为血管特异性炎症标志物，在易损斑块中的表达明显升高，是老年人冠心病风险的独立预测因子[13]。本研究中，调脂治疗前后每日服药组与隔日服药组外周血Lp-PLA2水平均明显降低，分别降低了57.81%、57.37%，两组间Lp-PLA2变化率的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。每日服药组中依从性好者占61.90%，隔日服药组中依从性好者占79.76%，隔日服药组的依从性优于每日服药组。分析其原因，可能与高龄老年人经济水平偏低，隔日服用可有效降低治疗费用有关。另外，高龄老年人常同时服用多种药物，对药物安全性的担忧，也可能造成两组患者依从性有差异。

本研究表明，隔日服用瑞舒伐他汀在降低LDL-C及Lp-PLA2水平方面取得了与每日用药类似的效果，并且隔日服用瑞舒伐他汀较每日用药减少了药品费用，明显提高了患者的用药依从性。