儿童及青少年卵黄囊瘤的临床病理分析

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广州市妇女儿童医疗中心广东广州广州军区广州总医院广东广州

卵黄囊瘤(yolk sac tumor)，又称内胚窦瘤(endodermal sinus tumor)，是一种分化为胚胎卵黄囊、尿囊和胚胎外间叶的生殖细胞肿瘤，是婴幼儿睾丸最常见的肿瘤，60%～70%在3岁以前发病。卵黄囊瘤分为两型，单纯型卵黄囊瘤常发生在<2岁的婴幼儿，混合型卵黄囊瘤常见于成人。本文收集广州市妇女儿童医疗中心2007年6月至2017年6月的发生于不同部位的儿童卵黄囊瘤191例，年龄0～18岁，就临床病理特征进行回顾性分析，并结合文献复习。

1材料与方法

1.1研究对象

收集广州市妇女儿童医疗中心2007年6月至2017年6月的卵黄囊瘤例191例(其中含会诊病例)。患者诊断年龄≤18岁，全部病例经组织病理学诊断，并经三位医师复查。所有病例分为0～4岁、5～8岁、9～14岁、15～18岁4个年龄段。

1.2免疫组化检查

免疫组化检查包括细胞角蛋白(CK)、甲胎蛋白(AFP)、果蝇婆罗双树基因4(SALL4)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(Glypican-3)、八聚物结合转录因子4(OCT4)、β绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)、白细胞分化抗原117(CD117)、抑制素(inhibin)、白细胞分化抗原30(CD30)、唾液酸糖蛋白(D2-40)等。

2结果

2.1不同发病年龄及部位的发病率

在本研究搜集的病例中，卵黄囊瘤发病年龄绝大多数在4岁之内，0～4岁发病率占绝对优势(174/191)，生殖器外的卵黄囊瘤，胸部及纵膈3例、腹部2例、颅内5例共10例发生于4岁以上，发生于睾丸的卵黄囊瘤只有1例(5岁)，所有睾丸的卵黄囊瘤几乎全部发生于4岁及以下(95/96)，而发生于卵巢的卵黄囊瘤以4岁及以下为主(5/11)，其它各年龄段基本都有分布，见表1。

2.2发病部位

191例儿童卵黄囊瘤中男性132例，女性59例，男女之比为2.24∶1，其中性腺卵黄囊瘤(卵巢11例，睾丸96例)107例(56%)，性腺外84例(44%)；尾骶部35例(18.1%)，阴道16例(8.3%)，胸部9例(4.6%)，腹部7例(3.6%)，颅内5例(2.7%)，腹膜后及盆腔各3例(1.5%)，臀部及胃肠道各2例(1%)，其余分别为外耳道、颈部各1例(0.5%)。发生部位在性腺与性腺外的比为1.27∶1，显示性腺卵黄囊瘤发生率稍高于性腺外，见表1。

表1 191例儿童及青少年卵黄囊瘤发生部位及年龄分布(n)

注：“-”为零病例。

2.3肉眼观察

肉眼观察可见实性包块，也可有小囊性变，肿瘤质软、脆、棕白色。通常可无明显坏死和出血，如有出血坏死会有相应的大体表现，可有果冻样物质聚集，见图1。

图1卵黄囊瘤大体图，切面见小囊腔，有黏液果冻样外观

Fig.1 General picture of yolk sac tumor. Small sac cavity is seen in the cut surface with the appearance of mucous jelly

2.4镜检

组织学改变呈多样性，通常卵黄囊瘤形态以一种或两种结构为主，常以星芒、多角、扁平、立方状或柱状胚胎性异形细胞形成黏液样疏松网状或微囊结构，排列呈实性、网状、多囊、囊泡状和小腺管状、假乳头状等结构，以及形成血管套样或肾小球样结构及S-D小体，细胞内外的PAS阳性的透明滴。变异型卵黄囊成份常混杂在典型的卵黄囊瘤成份中，给诊断带来困扰，见图2。

a b c

d e f

g h i

j k m

注：a.微囊结构；b.乳头样结构；c.实性结构；d.滤泡样结构;e.血管套样结构;f.迷路样结构;g.透明细胞腺样结构;h.子宫内膜腺样结构;i.肝样结构及细胞内外玻璃样小体;j.肉瘤样结构中的滋养液细胞;k.黏液样背景；m.化疗后的含铁血黄素沉积。

图2卵黄囊瘤多样的组织结构和细胞形态(自左向右，由上到下)

Fig.2 Diverse tissue structure and cell morphology of yolk sac tumor (from left to right, from top to bottom)

2.5伴有其它生殖细胞肿瘤

本组伴有其它生殖细胞肿瘤的卵黄囊瘤(混合型卵黄囊瘤)中发生于颅内的5例卵黄囊瘤，其中3例发生于松果体，全部混合有其它生殖细胞肿瘤，而发生于睾丸卵黄囊瘤只有6.2%混合有其它生殖细胞肿瘤，发生于性腺的卵黄囊瘤，在卵巢中发生更容易合并其它生殖细胞肿瘤。发生3种以上混合的生殖细胞肿瘤有4例，其中3例发生于颅内，分别为卵黄囊瘤合并胚胎性癌和成熟性畸胎瘤1例，卵黄囊瘤合并生殖细胞瘤和成熟性畸胎瘤1例，卵黄囊瘤合并生殖细胞瘤和未成熟畸胎瘤1例；还有1例子是发生于卵巢的卵黄囊瘤合并无性细胞瘤、成熟性畸胎瘤、性腺母细胞瘤。其它部位的卵黄囊瘤合并有其它生殖细胞肿瘤由于例数过少，尚未有倾向依据，见表2。

表2 伴有其它生殖细胞肿瘤的卵黄囊瘤分布(n)

注：“-”为零病例。

2.6免疫表型

156例单纯性卵黄囊瘤及35混合其它生殖细胞肿瘤的卵黄囊瘤的免疫表达情况见表3，单纯性卵黄囊瘤中表达最多的是AFP、SALL4、GPC3、CK的表达，而伴有其它生殖细胞肿瘤时，不同区域免疫组化会有不同的其它生殖细胞肿瘤免疫表达特点，该表达特点与我们在其它生殖细胞肿瘤的研究一致[1]，表3中仅列出单纯性卵黄囊瘤的免疫表达。

表3 156例单纯性卵黄囊瘤的免疫表达(n)

Table 3 Immune expression of 156 cases of simple yolk sac tumors(n)

3讨论

儿童卵黄囊瘤可广泛发生在人体各个部位，最常见发生于性腺，性腺外也可发生，如大脑、脊髓、骶尾部、纵隔、腹膜后、头颈部等部位。值得一提的是，过去认为多胚瘤是极其罕见的生殖细胞瘤,含有大量多种形式的“胚胎样小体”,一般与其它生殖细胞肿瘤成份混合,极少单纯存在。在2014年新版WHO去除了“多胚瘤”这个名称，认为过于少见，其实只是卵黄囊瘤中的一个亚型，与我们总结的生殖细胞肿瘤发生比例一致[2]。

3.1发病部位

睾丸卵黄囊瘤是婴幼儿最常见的肿瘤，60%～70%在3岁以前发病，是儿童睾丸最常见的肿瘤[3-4]，本文卵黄囊瘤191例发生于睾丸的96例，约占50%，加之发生于女童卵巢11例，总共107例，约占56%，为发生最多的部位，与Kao等[5]报道基本一致。伴有其它生殖细胞肿瘤的发生率，本文总结的191例中有35例伴有不同类型的其它生殖细胞肿瘤，占18.3%，比文献报道稍低[3-4]，比国内儿童及成年人卵黄囊瘤报道的更低[6]。可能与取材太少、观察不够仔细，或仅满足于卵黄囊瘤的诊断而忽视了其它类型的成份有关。

3.2临床表现

卵黄囊瘤的临床表现与肿瘤大小、性质、部位及对周围组织的损害的不同而异。疼痛和盆腔包块是年轻患者卵巢生殖细胞肿瘤最常见的表现，发生于颅内的生殖细胞肿瘤，松果体区迫和堵塞大脑导水管引起进行性脑积水，可导致颅内压增高。此区肿瘤通常压迫顶盖引起双目上视和会聚运动障碍。鞍上生殖细胞瘤压迫视交叉造成视野缺损，并影响下丘脑-垂体内分泌功能，引起尿崩症和垂体功能衰竭(生长迟缓、性功能幼稚)。肿瘤还可压迫松果体和下丘脑使未成熟性腺脱离内分泌抑制或因肿瘤性滋养细胞，从而增加分泌人体绒毛膜性腺激素(hCG)，刺激睾丸酮产生，引起男孩性早熟等。肿瘤细胞中细胞色素P450芳香化酶表达增高，催化C19类固醇转化为雌激素，故患者高分泌hCG。

3.3组织形态学特征

肿瘤可出现多种组织学结构，且各种结构差异甚大，虽然同一种肿瘤内可见不同的结构，但通常以两种结构为主，常见的有疏松的空泡状、网状，伴有小囊或微囊结构，以及在黏液样背景中蜂窝状结构，内胚窦样或血管周结构都是卵黄囊瘤特征性标志。瘤细胞内外间质见大量的PAS阳性的透明小体，是有用的诊断指标，但不能以透明小体的出现而诊断卵黄囊瘤，因为很多恶性肿瘤都可出现透明小体，如低分化肿瘤、透明细胞癌、肝细胞癌等。除了经典的卵黄囊瘤，卵黄囊瘤变异型通常分为三种类型，一类为肝样卵黄囊瘤：瘤中含有局灶或弥漫性肝细胞样成份；一类为腺性卵黄囊瘤：瘤中含有局灶或弥漫性分泌型子宫内膜样癌的成份，或原始肠上皮样细胞成份，亦有呈筛状增生的报道[1]；另一类为多囊性卵黄囊瘤：由大小不等的葫芦状囊泡组成，囊壁内衬高柱状或扁平状瘤细胞，胞质内外见嗜酸性透明球，囊腔内含有多量黏液。卵黄囊瘤的三种亚型倾向于单一形态的组织发生，不伴有其它卵黄囊成份，尽管罕见，但使得诊断相当困难，因此2003 WHO卵巢肿瘤分类中被列为卵黄囊瘤的特殊亚型。但各种亚型的成份多少并不影响其预后，只是在诊断中容易造成困惑，尤其当以一种形态为主的时候更引起鉴别诊断困难，需要引起重视，而多种形态混合的情况在诊断中是非常常见的，故本组讨论未统计具体特殊亚型数量，未讨论各种亚型的临床意义。

3.4免疫表型

本组免疫组化中AFP、SALL4、GPC3、CK阳性最多见，目前认为Glypican-3是诊断卵黄囊瘤特异性和敏感性好的抗体，有助于诊断。在鉴别诊断上CK阳性，而CK7、EMA阴性(与子宫内膜样癌和透明细胞卵巢癌不同)，WT-1阴性(与浆液性卵巢癌不同)。另外还表达SALL4，Glypican-3，在睾丸和性腺外卵黄囊瘤一样，而OCT4阴性。有文献比较强调SALL4表达[5]，本组研究更多表达GPC3，相对来说GPC3是比较特异和敏感的免疫标记物，但不是所有的卵黄囊瘤都会表达一致的免疫表型[6]，提示需要多种免疫一起标记，但合并有其它生殖细胞肿瘤时，有相应的免疫表达，如生殖细胞瘤和胚胎性癌的时候OCT4表达的机会明显增加。

3.5临床与病理联系

生殖细胞肿瘤的显著特点是发病年龄多见于儿童和青少年，其组织类型多，发病部位广(性腺和性腺外)，颅内生殖细胞肿瘤更倾向于混合其它类型的生殖细胞肿瘤，故更需要认真查找其它生殖细胞瘤成份，发生于睾丸的更倾向于纯卵黄囊瘤。临床症状表现明显多样化，可因发生部位不同而不同。肿瘤之间组织形态的特点有很多重叠，且易与相应部位的其它类别肿瘤混淆，不同组织学类型在形态上和治疗与预后上有较大的差异，在诊断中应重视鉴别。

病理形态上，卵黄囊瘤常见黏液样背景中微囊结构，可见乳头样结构、实性结构、滤泡样结构、血管套样结构及细胞内外玻璃样小体、迷路样结构、透明细胞腺样结构、子宫内膜腺样结构、肝样结构，肉瘤样结构中可有滋养液细胞。由于形态多样，需要鉴别比如透明细胞癌、子宫内膜样癌、分化好的胚胎性癌、肝癌、滋养液细胞肿瘤等，注意卵黄囊瘤的形态多样特点，结合临床AFP增高的特点，故免疫组化进一步明确诊断是非常有必要的。