替诺福韦在经治患者中的应用优势

文·孔明 陈煜（首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心）

替诺福韦酯(TDF)属于强效高耐药基因屏障药物，能有效地抑制HBV DNA，改善患者生化学和组织学指标，且安全性和耐受性良好，是国内外各大权威肝病指南推荐用于慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒的一线治疗药物。

TDF用于慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化患者。在经治患者中，尤其是经拉米夫定和替比夫定治疗患者中，也显示了良好的效果。

拉米夫定（LAM）/替比夫定（LdT）与恩替卡韦（ETV）有着交叉耐药位点，在应用拉米夫定或替比夫定过程中应答不好，或者已经出现耐药的患者，换用恩替卡韦抗病毒治疗有可能效果欠佳。所以，当前指南均不推荐换用恩替卡韦单药治疗拉米夫定或替比夫定耐药的经治患者。也有专家提出，可加大ETV剂量（1 mg/2片）进行治疗。但韩国的一项前瞻性、随机、开放的IV期研究提示，ETV 1.0 mg治疗LAM应答不佳患者96周，病毒学应答率仅有67.6%。另有一项研究显示，恩替卡韦治疗拉米夫定难治性（HBV DNA持续阳性或出现病毒学反弹）慢乙肝患者，耐药率逐年上升，5年时累积耐药率高达51%。多项研究结果显示，TDF治疗拉米夫定(LAM)耐药的CHB患者疗效与其治疗CHB初治患者相似，包括LAM治疗病毒学不完全应答者换用或加用ADV患者均有效，但是ADV耐药患者可能会降低疗效。

因此当前各权威指南均不推荐用ETV治疗LAM/LdT经治患者，建议换用TDF治疗LAM/LdT治疗应答不佳的患者。另外，部分指南建议除换用TDF外，加用ADV也是一种选择。不过根据我国一项随机、双盲、对照、多中心研究（EXPLORE研究），LAM应答不佳的患者加用ADV优化治疗104周，仍有6.7%的患者出现LAM相关耐药，并且病毒学应答率仅有48.3%。

根据各大指南的推荐意见及笔者临床经验，下列患者可以考虑优先选用TDF治疗。1.不愿接受干扰素治疗或存在干扰素治疗禁忌证的患者。由于TDF较其他核苷类药物有较高的HBeAg和HBsAg消失率和转换率，有望实现临床治愈，达到停药目标。2.无肾病基础的中老年患者。这部分患者多数CHB病程长，肝纤维化程度较重，肝硬化患者较多，肝癌发生率高，并且这类患者如果应用低耐药屏障的药物，一旦出现复发，后果会更严重，所以这类患者可优先考虑应用TDF治疗。3.目前或将来有生育要求的患者(包括男性和女性)。TDF为妊娠药物分级的B级药物，而且目前在HBV和HIV妊娠期患者治疗中，均未增加不良事件的发生，因此这类患者选用TDF抗病毒治疗后要求生育，可在充分的知情同意前提下继续TDF抗病毒治疗。4.拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦经治患者，尤其是对上述药物耐药或应答不佳者的慢性HBV感染患者（慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌等），可优先考虑换用替诺福韦治疗。5.目前在接受拉米夫定和阿德福韦（ADV）联合治疗的患者，可进行一次全面病情评估，最好选用高敏感病毒学检测方法，若病毒抑制不彻底的患者，可以考虑换用TDF；若病毒抑制彻底的患者，可以根据实际情况、药物性价比以及患者意愿，酌情选择是否换药。

目前单用ADV治疗的患者，对应答良好且无不良反应的患者可根据患者实际情况、经济因素、药物可及性及患者意愿等酌情换用TDF，但ADV应答不佳或治疗失败患者换用TDF需慎重，可优先考虑换用ETV。

TDF治疗的安全性与TDF相关的不良事件主要有以下两方面。肾脏毒性：TDF主要引起肾脏近曲小管损伤，引起血清肌酐升高、血磷降低和范科尼综合征等。然而，大规模的治疗试验和观察研究报告中，患者肾毒性发生率均低于2%。骨密度：骨密度降低在TDF治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中有过报道，可能与血磷通过肾脏丢失增加有关。目前在TDF治疗HBV单独感染患者中，尚未发现对骨密度的影响。

尽管TDF不良事件发生率相对很低，但是在应用替诺福韦的过程中我们仍然应注意，除检测乙肝相关指标外，还需检测血肌酐、血磷与血乳酸等，如果患者有骨痛、关节肌肉酸痛等不适时，应随时检测骨密度等相关指标。

初始选择使用非一线药物治疗的患者也有部分成功取得了治疗应答，但是，也存在着很多因不规范治疗而使用过多种核苷（酸）类似物药物甚至出现多重药耐药的患者。对于这些人群，国内外的现有数据提示，使用TDF单药或TDF联合一种核苷类似物挽救治疗，均有很好的疗效，且耐药风险很低。因此，对于核苷（酸）类似物治疗失败患者的二线治疗，世界卫生组织（WHO）指南的推荐十分简洁直接：换用TDF。临床可根据患者具体情况，综合考虑疗效、耐药风险、用药安全、药物经济学意义以及患者依从性等多方因素，制订个体化的治疗策略。