陈国凤：慢性丙肝治疗的难点和挑战

本刊记者：陈词

记者：陈教授，您好！首先请您介绍一下丙肝的治疗现状。

陈国凤：全球丙肝病毒（HCV）感染者超过2亿，感染HCV后55-85%转为慢性肝炎，经历30-50年可以发展为肝硬化甚至肝癌，是危害极大的公共卫生问题。2012年以来，小分子直接抗丙肝病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）的陆续上市，并不断更新提高疗效、简化治疗方案，持续病毒学应答（SVR）率提升至近100%，绝大多数患者已经不需要使用干扰素、利巴韦林治疗。世界卫生组织提出2030年清除丙肝的目标得到了各成员国的积极响应。

记者：目前DAA药物种类较多，是如何分类和使用的？

陈国凤：DAA药物是针对HCV非结构蛋白的三个靶点研制和分类的，分别是NS3/4A蛋白抑制剂（帕利普韦、格拉瑞韦、达诺瑞韦、格卡瑞韦、VOX等）、NS5A抑制剂（达拉他韦、艾尔巴韦、雷迪帕韦、维帕他韦、哌仑他韦等）及NS5B抑制剂（索磷布韦、达塞布韦），治疗方案通常是NS3/4A抑制剂联合NS5A抑制剂、NS5A联合NS5B抑制剂以及以上三个位点抑制剂的联合应用，针对不同的HCV基因型选择合适药物。泛基因型药物，如索磷布韦/维帕他韦、格卡瑞韦/哌仑他韦及索磷布韦+达拉他韦，即针对HCV的1-6基因型均有效的DAA药物，目前欧美国家已经普遍使用，我国的慢性丙肝治疗也即将进入泛基因时代，意味着高效、安全、简单治愈丙肝是可以轻松实现的。

记者：太好了！陈教授，您说丙肝的SVR接近100%，意思是说还没有达到100%？哪些病人可能会治疗失败？

陈国凤：初治的、非肝硬化慢性丙肝，甚至聚乙二醇化干扰素/利巴韦林、索磷布韦/聚乙二醇化干扰素/利巴韦林经治的患者经合适DAA再次治疗均可取得SVR，预后良好。目前某些特殊丙肝成为治疗难点。

1、失代偿期肝硬化患者：由于NS3/4A 抑制剂DAA药物禁用于失代偿期肝硬化，所以此类患者只能考虑应用索磷布韦为基础的组合，可选择的药物有索磷布韦/维帕他韦（治疗基因1-6型），索磷布韦/雷迪帕韦（治疗基因1、4、5、6型），索磷布韦+达拉他韦（治疗基因1-6型），首选以上方案＋利巴韦林治疗12周，如果利巴韦林不耐受，则疗程延长至24周，90%以上的患者可以取得SVR。但肝硬化患者取得SVR后仍需注意监测肝癌的发生，每半年做腹部超声及AFP监测。

2、慢性肾功能不全患者：大多数DAA药物可以用于轻中度肾功能不良患者，但当eGFR小于30mL/min/1.73m2，包括终末期肾病、血液透析的患者，则应选用对肾功能没有影响的药物，如格卡瑞韦/哌仑他韦（1-6型）、格拉瑞韦/艾尔巴韦（1、4型）、奥比帕利/达塞布韦（1型）治疗，SVR将近100%，并且安全、有效。

3、HCV/HIV,HCV/HBV共 同感染患者：共感染患者使用DAA抗HCV治疗，SVR与HCV单独感染相似。HCV/HIV共感染患者DAA治疗前应该评估HIV感染情况，有HIV病毒复制的患者需同时接受抗HIV治疗，对于初治患者，基线时CD4+细胞计数水平必须 ≥500/mm3；正在进行ART治疗者，HIVRNA应低于检测线以下、且C D 4+细胞计数水平必须>200/mm3。HCV/HBV共感染者，根据乙肝治疗指南决定是否开始抗病毒治疗，抗HBV药物可以与DAA药物同时使用。但是，如果HBV暂时不需要抗病毒治疗，则在DAA治疗过程中必须密切监测肝功及HBVDNA，如果出现HBV再激活，应立刻启动抗HBV治疗。

4、DAA经治（失败）患者的补救治疗： DAA经治患者，尤其是基因3型伴有肝硬化者，最好进行HCV RNA序列测定，伴有NS5A耐药相关变异的患者，应选用格卡瑞韦/哌仑他韦或索磷布韦/维帕他韦/VOX治疗12周，但对于失代偿期肝硬化患者，不能应用含蛋白酶抑制剂的DAA药物，只能选用索磷布韦/维帕他韦或索磷布韦+达拉他韦联合利巴韦林治疗24周。既往索磷布韦/维帕他韦/VOX治疗失败的患者，目前并没有特别有把握的补救方案，或许可以使用格卡瑞韦/哌仑他韦+索磷布韦+利巴韦林16周治疗或索磷布韦/维帕他韦/VOX+利巴韦林治疗24周治疗，这部分病例的治疗循证医学证据并不多。

鉴于目前一般丙肝患者治疗效果非常好，并且病毒清除后生活质量、寿命与非丙肝患者相似。所以，全社会都应该重视丙肝的预防、筛查、诊断及治疗，早诊断、早治疗方能取得最佳治疗效果，使社会、家庭和个人都获益。