吗替麦考酚酯联合小剂量醋酸泼尼松治疗膜性肾病的疗效观察

冯敬芳，王雯瑾

(襄阳市第一人民医院/湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院肾病内科，湖北 襄阳 441000)

膜性肾病的病因、发病机制尚不十分明确。患者表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症及高度水肿[1-3]。膜性肾病的病理表现以肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉着伴基底膜弥漫增厚为特点，是成人肾病综合征的主要病因。糖皮质激素是目前临床治疗膜性肾病的常用药物。吗替麦考酚酯具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用，能够降低T细胞、内皮细胞的黏附能力，使其不能穿过内皮而到达炎症局部，具有抑制炎症的作用[4-5]。本研究探讨了吗替麦考酚酯联合小剂量醋酸泼尼松治疗膜性肾病的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年1月至2016年10月襄阳市第一人民医院收治的原发性膜性肾病患者86例。纳入标准：符合肾病综合征的诊断标准，尿蛋白>3.5 g/d，血浆蛋白<30 g/L，出现水肿，血脂升高；B超引导下行肾活检，病理诊断为膜性肾病；对本研究知情同意。排除标准：继发性肾病综合征者；对所用药物有禁忌证者；肝肾功能异常者；不同意参加本研究者。经医院医学伦理委员会批准，以随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组43例。观察组患者中，男性27例，女性16例；平均年龄(29.1±4.7)岁；平均体质量(68.6±15.1) kg；平均收缩压(135.1±11.4) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均舒张压(86.1±6.6) mm Hg；平均空腹血糖(5.2±1.3) mmol/L，平均血清总胆固醇(8.5±2.0) mmol/L，平均三酰甘油(2.5±0.4) mmol/L。对照组患者中，男性25例，女性18例；平均年龄(28.6±4.0)岁；平均体质量(69.3±16.6) kg；平均收缩压(134.3±12.5) mm Hg，平均舒张压(85.8±5.1) mm Hg；平均空腹血糖(5.1±1.1) mmol/L，平均血清总胆固醇(8.7±2.2) mmol/L，平均三酰甘油(2.6±0.5) mmol/L。两组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者口服足量醋酸泼尼松片(规格：5 mg)，1日1.0 mg/kg，最大剂量≤1日60 mg，清晨顿服；有效者每3周减少1/10的剂量，直至1日20 mg，隔日顿服，维持治疗12个月。观察组患者口服吗替麦考酚酯分散片(规格：0.25 g)，1日1.0 g，分2次服用，3个月后逐渐减量至1日0.75 g，6个月后逐渐减量至1日0.50 g，维持治疗6～24个月；醋酸泼尼松片(规格同上)1日0.5 mg/kg，3个月后逐渐减量，每3周减少1/10的剂量，直至1日0.2 mg/kg维持治疗，维持治疗时间同吗替麦考酚酯。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗12、24周后的临床疗效、不良反应发生情况的差异。采用全自动生化分析仪检测两组患者治疗前后的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、空腹血糖、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。

1.4 疗效评定标准

治疗12、24周后评定临床疗效。完全缓解：尿蛋白转阴且24 h尿蛋白定量<0.5 g/d，血清白蛋白正常，尿沉渣镜检正常，肾功能正常；部分缓解：24 h尿蛋白定量0.5～3.0 g/d，或尿蛋白水平降低<50%，血清白蛋白30～35 g/L，血肌酐水平降低<50%；无效：达不到上述标准，或肾功能恶化。总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗12、24周后，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异均有统计学意义(χ2=9.443，4.692，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后各项指标水平比较

治疗12、24周后，观察组患者24 h尿蛋白定量明显低于对照组，血清白蛋白水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者空腹血糖、SCr、BUN、AST及ALT水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后各项指标水平比较Tab 2 Comparison of various indices between two groups before and after treatment

注：与观察组比较，△P<0.05

Note: vs. observation group,△P<0.05

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，观察组患者的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨论

膜性肾病是针对正常肾小球上皮细胞膜上的抗原成分而产生的自体抗体介导的肾小球损害，病变过程中，激活的细胞因子导致肾小球基底膜细胞外基质成分改变，引起基底膜增厚，病变进一步发展。膜性肾病是缓慢发展的相对良性的疾病，糖皮质激素是临床上治疗该病的常用药物。糖皮质激素生理效应广泛，主要用于抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克和免疫抑制[6-7]；其免疫抑制作用包括细胞免疫与体液免疫，诱导淋巴细胞凋亡，抑制核转录因子κB活性，减少炎性因子的生成[8]。正确、合理应用糖皮质激素，能够提高疗效，减少不良反应。本研究中应用的醋酸泼尼松是中效糖皮质激素，其优点是对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用相对较弱，长期服用效果稳定。糖皮质激素的不良反应主要是升高血糖，加速蛋白质分解代谢，长期使用可导致严重的肌肉萎缩、骨质疏松症、伤口愈合慢、易并发感染、皮肤变薄及影响儿童生长等，会导致脂肪的重新分布、向心性肥胖，增加体内总脂肪量。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

吗替麦考酚酯是从青霉菌中分离出的，最早用于抗肿瘤治疗，后来发现其是低毒的免疫抑制剂，可用于治疗自身免疫性疾病。该药经口服后，迅速吸收并代谢为活性成分考麦酚酸(MPA)，其主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶代谢为无药理活性的MPA的酚化葡萄糖苷糖。吗麦替考酚酯的作用机制具有高特异性，能够干扰DNA，抑制淋巴细胞的增殖[9-10]，能高特异性抑制T淋巴细胞与B淋巴细胞，可高效、选择性、非竞争性且可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径中的一种限速酶次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，可选择性作用于增殖性T淋巴细胞和B淋巴细胞[11]。同时，麦考酚酸酯对IMPDH Ⅱ型异构体酶的亲和力为Ⅰ型异构酶的5倍，而Ⅱ型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH Ⅰ型异构酶，因此，该药对活化的淋巴细胞有较高的特异性[9]。另外，该药还有抑制黏附分子活性的作用，可减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥过程中的聚集，还有抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞增殖的作用，但一般认为与抑制嘌呤合成作用无关[12]。与其他免疫抑制剂相比，吗替麦考酚酯对肝脏、肾脏及骨髓的毒性均较低，用药相对安全[13]，引发感染的概率也小，无高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用，诱发肿瘤的概率也明显较小。本研究中，治疗12、24周后，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗12、24周后，观察组患者24 h尿蛋白定量明显低于对照组，血清白蛋白水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗期间，观察组患者的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，可能与吗替麦考酚酯本身肝肾毒性小，且联合用药后醋酸泼尼松的剂量明显减少有关。

综上所述，吗替麦考酚酯联合小剂量醋酸泼尼松治疗膜性肾病的疗效较好，且不良反应少。