临床药师对复方磺胺甲唑过敏的肺孢子菌肺炎患者的药学监护Δ

曹明雪，魏兴蕊，赵庆国

(1.解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039； 2.河南科技大学第二附属医院药剂科，河南 洛阳 471000)

肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)是一种由肺孢子菌引起的呼吸系统感染，为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者最常见且较为严重的肺部机会性感染，主要症状为干咳、胸痛、呼吸困难及发绀等，病理表现为间质性肺炎[1]。复方磺胺甲唑为目前治疗PCP的首选药物，可抑制菌体的叶酸代谢，抑制滋养体的增殖[2]；其常见不良反应为恶心呕吐、白细胞计数降低、皮疹、肝酶谱异常、血小板计数降低及贫血、肾损伤等[3-4]。现以1例AIDS合并PCP不耐受复方磺胺甲唑患者的药学监护为切入点，探索对该类患者的药学监护模式。

1 病例资料

某30岁男性患者，因“咳嗽、咳痰半个月，发热6 d”于2017年5月25日入院。5月10日，患者无诱因出现咳嗽，咳白色黏痰，未诊治。5月14日，出现胸闷憋气，血常规检查结果未见异常，胸部X线检查提示右下肺炎症，诊断为“肺炎”，予以“阿奇霉素、左氧氟沙星”抗感染治疗6 d，症状无好转。5月19日，出现发热，体温最高达38.5 ℃，夜间体温较高，服用退热药后体温可暂时降至正常，伴畏寒、乏力和盗汗，无头晕、头痛；胸部CT检查提示双肺感染性疾病，双肺下叶纤维灶，双侧少量胸腔积液；血常规检查结果未见异常，C反应蛋白(CRP)5.1 mg/dl，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)抗体初筛实验阳性。入院诊断：(1)“AIDS”；(2)“肺部感染：PCP？”；(3)“胸腔积液”；(4)“室间隔缺损术后”。患者于1991年因室间隔缺损行手术治疗，既往有青霉素过敏史，具体表现不详。

2 主要治疗经过

A.5月25日；B.6月19日；C.7月11日A.May 25th; B.Jun. 19th; C.Jul. 11th图1 患者肺部CT检查结果变化情况Fig 1 Changes in results of pulmonary CT scan

图2 患者G试验结果变化趋势图Fig 2 Chart of variation trend of G test results

表1 患者CMV DNA定量变化情况Tab 1 Quantitative changes of CMV DNA of patients

表2 患者的药物治疗方案Tab 2 Patients’ therapeutic regimens

3 药学监护

3.1 复方磺胺甲唑抗PCP治疗的药学监护

3.1.1 有效性监护：监测患者体温变化，询问胸闷、憋气及咳嗽等症状的变化，观察精神状态的改变，复查CT观察肺部病灶影像学变化和血常规、降钙素原、G试验变化。给予复方磺胺甲唑后，患者上述症状及影像学检查、实验室检查指标均提示明显好转。

3.2 卡泊芬净抗PCP治疗的药学监护

3.2.1 有效性监护：卡泊芬净口服生物利用度低(<0.2%)，临床上常经静脉途径给药；该药半衰期长(12～16 h)，临床给药频率为1日1次；又由于该药血浆浓度分布受体质量的影响较大，临床常用给药方法为给予首剂70 mg负荷剂量后以50 mg剂量维持治疗，疗程依据基础疾病的严重程度和临床症状的改善情况而定。卡泊芬净主要在肝脏内水解及经乙酰化代谢形成无活性的物质，轻度肝功能不全(Child-Pugh评分5～6分)者，不需要调整剂量；中度肝功能不全(Child-Pugh评分7～9分)者，常需将剂量减少至35 mg；目前，尚无充足的循证证据提出重度肝功能不全(Child-Pugh评分>9分)者的安全用药剂量。该患者Child-Pugh评分为5分，为轻度肝功能不全，未调整用药剂量。首日给予70 mg后，继续给予50 mg维持剂量。用药3 d后，复查肺部CT，提示病灶较前吸收；咳嗽、咳痰症状较前缓解；患者同时应用激素控制药物热、药物疹，未再发热，皮疹消退明显。用药10 d后，再次复查CT，提示肺部病灶进展；但患者基本无咳嗽、咳痰及胸闷憋气现象，考虑肺部为新发病灶。患者为免疫缺陷者，存在合并机会性感染的可能，考虑其他真菌或病毒感染导致肺部损害的可能。复查CMV DNA 40.2×103IU/ml，其余无异常。加用更昔洛韦抗病毒治疗。联合抗PCP、抗病毒治疗后，复查肺部CT，提示病灶较前吸收，G试验结果较前降低，CMV DNA降低，联合治疗方案有效。卡泊芬净抗PCP治疗12 d后，患者无咳嗽、咳痰及胸闷憋气症状，一般状况良好，考虑PCP好转，予以停用卡泊芬净；治疗有效；应用更昔洛韦抗病毒治疗15 d后，CMV DNA转阴，继续应用该药6 d后，满疗程停药。

3.2.2 安全性监护：卡波芬净属棘球白素类抗真菌药，为真菌β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂，通过抑制真菌D-葡聚糖的合成干扰真菌细胞壁的形成，从而破坏真菌细胞壁结构的完整性，改变真菌细胞内外的渗透压，影响真菌细胞内外物质交换及信号传导，使真菌正常生长受抑制，最终导致其裂解死亡。因人体细胞无细胞壁，卡泊芬净作用于人体的不良反应较少，已报道的不良反应包括皮疹、颜面肿胀、瘙痒、温暖感或支气管痉挛等过敏反应及恶心呕吐、腹泻等胃肠道不适症状。本案例中，患者对该药耐受性良好，未出现上述症状；患者PCP相关症状消失，满疗程后停药。

3.3 高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)的药学监护

成人及青少年在开始行HAART前，一定要取得患者的配合和同意；如患者存在严重的机会性感染或处于既往慢性疾病急性发作期，应控制病情，待病情稳定后开始治疗。该患者经抗感染治疗后，感染控制良好，一般状况良好，给予指南推荐的一线治疗方案：富马酸替诺福韦二吡呋酯片+拉米夫定片+洛匹那韦利托那韦片联合方案。富马酸替诺福韦二吡呋酯片主要不良反应为肾毒性、轻至中度消化道不适，建议与食物同服，以减轻消化系统不良反应；另外，还可能引起代谢异常(如低磷酸盐血症)、脂肪分布异常、酸中毒和(或)肝脂肪变性。拉米夫定片的不良反应少，且较轻微，偶有头痛、恶心及腹泻等不适。洛匹那韦利托那韦片的不良反应主要为腹泻、恶心和血脂异常，也可出现头痛、氨基转移酶升高。该患者住院期间，临床药师密切关注患者用药后反应，并交代用药注意事项。该患者住院期间未出现上述不良反应，病情平稳后予以出院。

3.4 出院带药及患者用药教育

抗病毒治疗过程中，应定期进行临床评估和实验室检查，以评价治疗的效果，及时发现抗病毒药的不良反应以及是否产生病毒耐药性等，必要时更换药物以保证抗病毒治疗的成功。

3.4.1 HAART疗效评估：抗病毒治疗的有效性主要通过病毒学指标、免疫学指标和临床症状等3个方面评估，其中病毒学的改变是最重要的指标。(1)病毒学指标：大多数患者在抗病毒治疗后4周内血浆病毒载量应降低1个log以上，在治疗后的3～6个月病毒载量应达到检测不到的水平。(2)免疫学指标：实施HAART后3个月CD4+T淋巴细胞计数比治疗前升高30%，或在治疗后1年CD4+T淋巴细胞计数升高100个/μl，提示治疗有效。(3)临床症状：反映抗病毒治疗效果的最敏感的一个指标是体质量增加，对于儿童可观察身高、营养及发育改善情况。综上，临床药师交代患者3个月后复查病毒载量和CD4+T淋巴细胞计数，并关注自身体质量等状况，评估抗病毒疗效，若抗病毒疗效不佳或失败可行耐药性检测。

3.4.2 抗HIV药不良反应观察：抗HIV药的不良反应及耐受性影响患者的服药依从性，进而影响抗病毒治疗的成败，因此，适时监测并及时处理药品不良反应对于提高治疗效果至关重要。临床药师嘱患者出现不适症状及时向医师或药师反应，轻微的药品不良反应可通过对症处理得到缓解；对于比较严重的不良反应，则应在有经验的医师的指导下替换药物或调整方案。

3.4.3 关注磺胺类药物的不良反应：磺胺类药物用于AIDS合并PCP患者的不良反应较多。该患者住院期间大剂量应用复方磺胺甲唑发生药物热、药物疹及白细胞计数降低等严重不良反应，发生原因可能与患者基础疾病相关，亦可能与其过敏体质相关。临床药师详细交代患者此次磺胺类药物的用法与用量及不良反应发生情况，以便对患者今后的用药提供参考。

4 结论