DCE-MRI定量参数全域直方图分析法在乳腺肿瘤鉴别诊断中的应用价值

黄婧潇,吴 朋,孙静宜,朱月香,张新慧,崔书君

(河北北方学院附属第一医院医学影像部,张家口 075000;*通讯作者,E-mail:13932316949@126.com)

在我国,乳腺癌的发病率和死亡率均居女性恶性肿瘤首位,已成为严重威胁女性健康的重大疾病[1]。全球乳腺癌的发病和死亡人数预计在2030年将分别达到2 640万和1 700万[2]。目前国内外已有利用磁共振动态增强扫描血流动力学参数鉴别诊断乳腺良恶性肿瘤的众多研究成果,而使用定量参数直方图对乳腺良恶性肿瘤做出鉴别的研究甚少,本文旨在研究磁共振动态增强扫描血流动力学定量参数全域直方图对乳腺肿瘤的鉴别诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018-07～2018-10于我院就诊的乳腺疾病患者共52例,其中51例为女性,1例为男性,年龄18-77岁,平均年龄(45±12)岁,所有患者均行3.0T核磁共振常规扫描(包括T1WI轴位、T2WI压脂轴位、DWI轴位扫描)及动态对比增强MRI(T1WI压脂轴位)扫描。后经病理证实确诊为乳腺恶性肿瘤患者共20例,共20个病灶收集入恶性组;良性肿瘤患者共32例,共36个病灶收集入良性组,其中4例为双侧发病。所有患者均询问其基本临床表现及相关病史,签署MRI检查知情同意书,此全域直方图分析法检查乳腺肿瘤经我院伦理委员会批准。

病例纳入标准:①既往无胸部手术治疗史,未接受放化疗等非手术方法治疗者;②3个月以内无乳腺穿刺活检史;③所有病例均可获得完整的常规平扫及DCE-MRI图像,图像质量清晰良好,可予以测量;④肿瘤具有直径>3 mm2的实性强化成分(勾画感兴趣区时能有足够的面积以减少误差);⑤无核磁共振检查禁忌证者。

病例排除标准:①未行病理确诊者;②妊娠期或哺乳期的患者;③图像质量不佳,不足以进行诊断分析者。

1.2 检查设备及扫描方法

所有患者均采用本科室荷兰Philips Ingina 3.0T超导型核磁共振扫描仪进行常规MRI及动态对比增强MRI(DCE-MRI)乳腺扫描。采用美国Medrad高压注射器,乳腺专用四通道相控线圈。患者检查时保持俯卧位,双侧乳房自然、对称悬垂于线圈内,头先进。指导患者平静呼吸,避免呼吸运动伪影。

行常规扫描(横轴位T1WI、T2WI STIR、DWI序列)及动态对比增强扫描(横轴位T1WI STIR)。注射对比剂前先扫蒙片,后团注对比剂Gd-DTPA,剂量为0.1 mmol/kg,流率2.5 ml/s,总量15 ml,经手背静脉建立静脉通道。

平扫序列扫描参数:①T1WI(TSE):TE 8 ms,TR 600 ms,层厚4 mm,层数36层,层间距0,FOV 280 mm×340 mm×144 mm,重建矩阵:480,激励次数(NSA):2;②T2WI(SPAIR):TE 90 ms,TR5 000 ms;层厚4 mm,层数36层,层间距0;FOV 250 mm×340 mm×144 mm,重建矩阵:576,激励次数(NSA):2。

动态增强扫描参数:采用T1WI横断面脂肪抑制序列,TE 4.5 ms,TR 2.2 ms,反转角12°,FOV 280 mm×340 mm×150 mm,层厚1 mm,层数150层,无间隔扫描,分11个时相采集图像(蒙片为第一个时相),扫描时间共9 min 20 s,每个时相采集55 s,重建矩阵:480,激励次数(NSA):1。

1.3 图像后处理及图像分析

所有数据均上传至EWS2013版后处理工作站及GE Omni Kinetics2017版软件进行图像后处理,采用reference pharmacokinetic model药代动力学模型,并选取病灶感兴趣区层面的同侧胸大肌作为参照物获得动脉输入函数,结合T2WI、DWI及动态增强图像确定病变位置,将图像调至病灶增强最明显的期相后,于每一层横断面进行乳腺病变区即感兴趣区(ROI)绘制,并在软件中将病灶融合,生成整个肿瘤的容积重建即3D ROI。测量时尽量避开病变组织的囊变、坏死或出血区域而选择肿块实质部分,面积根据病变组织的大小而定,ROI小于病灶,以期感兴趣区内病变组织具有较好的代表性,单个ROI面积约为20-40 mm2。软件计算自动生成以下定量参数的直方图:包括容积转运常数(Ktrans)、血浆速率常数(Kep),血浆容积分数(Vp),依次记录每个参数的全部直方图参数,包括:平均值、中位数及各百分位数值(10%，25%，50%，75%，90%)。重复测量三次并计算各组参数的均值,并同时显示出伪彩图。由两名高级职称医师分别进行感兴趣区的测量及MR图像的分析评估。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

病理结果显示:全部病例共54个,共56个病灶,其中恶性病灶20例,共20个病灶,包括浸润性导管癌例16例,导管内原位癌2例,浸润性小叶癌1例,浸润性导管癌伴parget病1例。良性病灶32例,其中4例为双侧发病,共36个病灶，包括乳腺纤维腺瘤18个，乳导管内乳头状瘤6个，乳腺腺病8个，乳腺良性叶状肿瘤2个,乳腺脓肿2个。恶性肿瘤形态多为分叶状或不规则,动态增强早期多可见快速明显或中度不均匀强化。良、恶性肿瘤于Ktrans map图显示为不均匀红色病灶,Kep map图及Vp map图显示为以红、黄、蓝色为主的混杂病灶;良性肿瘤形态多为圆或类圆形,动态增强早期可见缓慢或中度均匀强化,正常腺体呈均匀蓝色(见图1A-E与图2A-E)。其动态增强定量参数各直方图见图1F-H与图2F-H。

直方图横轴为参数值,默认组间距为256,纵轴为横轴上相应参数值的出现体素频数图1 病理确诊为浸润性导管癌的55岁男性患者Figure 1 Pathological diagnosis of a 55-year-old male patient with invasive ductal carcinoma

2.2 恶性组与良性组各直方图参数比较结果

仅Kep平均值、Vp中位数、Vp平均值、Vp75%、Vp90%值符合正态分布,经方差齐性检验具有方差齐性,采用独立样本t检验,结果见表1。其余参数均不符合正态分布,采用Mann-WhitneyU检验,结果见表2。恶性组Ktrans中位数、平均值及各百分位数值(10%，25%，50%，75%及90%)均大于良性组(P<0.05)。Kep75%、Kep90%值大于良性组,差异有统计学意义(P<0.05);Vp平均值及Vp75%、Vp90%值大于良性组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 各参数鉴别乳腺良恶性疾病的诊断效能

各参数两两比较后,差异有统计学意义的直方图参数绘制ROC曲线,计算曲线下面积,各参数鉴别诊断乳腺良恶性疾病的敏感度、特异度及最佳临界值等指标,分析各参数诊断效能(见图3,表3)。结果显示:Ktrans各百分位数AUC较高,高于Kep及Vp各百分位数。Ktrans平均值、中位数以及Ktrans高百分位数(75%)AUC较高,高于其他Ktrans直方图参数;Vp高百分位数值(75%，90%)AUC大于平均值。所有参数中,Ktrans平均值诊断效能最大,AUC为0.982,其次为Ktrans75%值,AUC为0.979,表示在整个瘤体内有75%像素点的参数值小于此值,其反映肿瘤异质性的效能要优于平均值。

直方图横轴为参数值,默认组间距为256图2 病理确诊为纤维腺瘤的30岁女性患者Figure 2 Pathological diagnosis of a 30-year-old female patient with fibroadenomas

组别Kep平均值Vp中位数Vp平均值Vp75%Vp90%良性组0.450±0.3060.142±0.1210.212±0.1210.302±0.1800.509±0.254恶性组0.620±0.3440.194±0.1260.28±0.1110.449±0.1820.724±0.208t-1.898-1.528-2.320-2.926-3.214P0.0630.1320.0240.0050.002

取最大约登指数(约登指数=敏感性+特异性-1)对应界点为诊断阈值,各百分位数诊断良恶性的最佳临界值及其敏感性和特异性见表3。当Ktrans平均值为0.982时,敏感度最高为100%,特异度为88.9%。

表2不符合正态分布直方图参数比较结果[Q50(Q25,Q75)]

Table2Comparisonresultsofhistogramparameterswithoutnormaldistributionbetweenmalignantgroupandbenigngroup[Q50(Q25,Q75)]

直方图参数良性组恶性组zPKtrans中位数0.335(0.158,0.605)1.410(0.940,2.291)-5.849<0.001Ktrans平均值0.419(0.236,0.681)1.452(0.399,0.942)-5.934<0.001Ktrans10%0.095(0.022,0.165)0.181(0.124,0.877)-4.549<0.001Ktrans25%0.219(0.055,0.327)0.821(0.503,1.377)-5.353<0.001Ktrans50%0.372(0.158,0.582)1.403(0.910,2.193)-5.712<0.001Ktrans75%0.587(0.312,1.002)1.990(1.424,2.939)-5.900<0.001Ktrans90%0.765(0.519,1.307)2.664(2.128,3.655)-5.592<0.001Kep中位数0.260(0.141,0.466)0.410(0.123,0.528)-0.7180.473Kep10%0.038(0.019,0.047)0.024(0.015,0.042)-1.3510.177Kep25%0.131(0.056,0.276)0.068(0.038,0.134)-1.9150.055Kep50%0.252(0.147,0.475)0.406(0.141,0.536)-0.6840.494Kep75%0.405(0.322,0.907)0.903(0.525,1.143)-2.2750.024Kep90%0.710(0.577,1.481)1.403(0.920,1.897)-2.8900.004Vp10%0.004(0.002,0.010)0.003(0.002,0.005)-1.1970.231Vp25%0.062(0.013,0.096)0.008(0.006,0.022)-1.0260.305Vp50%0.118(0.071,0.195)0.170(0.107,0.309)-1.8740.065

图3 各直方图参数的受试者工作特征曲线(ROC)对乳腺肿瘤的鉴别诊断Figure 3 Receiver operating characteristic curve(ROC) of histogram parameters for differential diagnosis of breast tumors

表3各直方图参数鉴别乳腺良恶性肿瘤的诊断效能

Table3Diagnosticeffectivenessofhistogramparametersindifferentiatingbenignandmalignantbreasttumors

直方图参数曲线下面积(AUC)临界值最大约登指数敏感度特异度Ktrans中位数0.9750.7810.8670.9500.917Ktrans平均值0.9820.8250.8891.0000.889Ktrans10%0.8310.3770.5520.5500.972Ktrans25%0.9350.3490.7060.9000.806Ktrans50%0.9640.8020.8390.9500.889Ktrans75%0.9791.2220.8940.9500.944Ktrans90%0.9541.7530.8220.8500.972Kep75%0.6830.4600.4060.8500.556Kep90%0.7350.8510.4330.8500.583Vp平均值0.6420.1480.3170.6500.667Vp75%0.7600.3840.5780.8000.778Vp90%0.7490.6040.4940.8000.694

3 讨论

近年来,DCE-MRI直方图分析法在肿瘤的诊断、鉴别诊断、分级、疗效及预后判断等方面的应用已经得到了广泛认可[3],直方图与感兴趣区内像素强度的灰度频数分布有关,它能够简单、直观地表现出图像中所包含的统计信息[4]。基于肿瘤全域感兴趣区的直方图分析法在肿瘤的鉴别诊断、分级以及评估异质性方面都具有较大优势[5]。直方图分析基于肿瘤的整个病变区域,从而提供关于整个肿瘤的信息,并且可以减少采样偏差的影响,提高测量的可重复性[6]。同时,直方图包含有平均值、中位数、最大值、最小值及任意百分位数值,标准差、方差、平均差等用于描述数据离散程度的参数,偏度和峰度等描述数据曲线分布特征的参数,能量和熵等纹理参数等,使计算结果更精确[7]。百分位数是直方图的常用参数之一,它表示低于该百分位数的观测对象所占的百分比。相较于平均值,百分位数能更加敏感地反映微小变化,且不易受极端值的影响,具有更高的准确性[8]。随着肿瘤恶性程度的增加,其生长的不均匀性及微血管的复杂性升高,使反映参数集中趋势的平均值、中位数等不足以代表肿瘤的生物学特性,而反映参数分布特征的百分位数在鉴别肿瘤的良恶性及评估恶性程度方面则更全面。

目前对于T2WI和ADC的直方图分析研究较多,已有较成熟的研究结论[9],但鲜有基于DCE-MRI定量参数的直方图分析法用于鉴别乳腺良恶性肿瘤的研究报道。本研究应用DCE-MRI技术并选择reference pharmacokinetic model药代动力学模型,以同侧胸大肌为参照物,通过后处理软件自动生成全域感兴趣区的定量参数,并采用直方图分析方法鉴别乳腺良恶性肿瘤。Ktrans值又称容积转移常数,反映对比剂从血管内渗透到血管外细胞外间隙的能力,本研究结果显示恶性组Ktrans中位数、平均值及各百分位数均大于良性组,表明恶性组织内细胞增殖迅速,不成熟新生血管丰富且分化不成熟,微血管密度增加,新生血管的内皮细胞结构不完整,血管壁通透性明显增高,灌注性高。相关研究亦表明,Ktrans值对良恶性病变的诊断鉴别意义相对较大,与本研究结论相符[10-13]。Kep值又称速率回流常数,反映对比剂从血管外细胞外间隙回流到血管内的能力[14]。本研究中Kep值仅高百分位数值大于良性组,这可能是由于良性病变中胶原纤维增生导致细胞外血管外间隙结构致密,对比剂回流障碍,以及由于肿瘤异质性导致某些病变的灌注较低,均能导致良性病变组织的Kep值降低[15]。Vp值又称对比剂血浆容积,为单位体积组织内对比剂血浆容积分数,反映血浆容积及血流灌注,间接反映血管密集程度[16]。恶性肿瘤细胞刺激血管生成,单位体积组织内血管丰富,Vp值升高。本研究中Vp仅平均值及高百分位数值大于良性组,推测可能与其常受病变周围腺体组织水肿的影响有关,也可能与本研究未根据病理类型进行分组测量有关,不同病理类型其组织结构差异较大,因此造成了组间Vp值无差异。Vp值对鉴别肿瘤良恶性的意义仍存有较大争论,需开展大样本、多中心的研究才能使其成为稳定、可靠的评估方法。这些定量参数可以反映肿瘤血管密度与通透性,与肿瘤侵袭性密切相关,采用直方图分析法能更全面地反映肿瘤的生物学特性[17]。

Ktrans和Kep直方图的ROC曲线分析结果显示,Ktrans与Kep、Vp值的高百分位数诊断效能优于平均值,低百分位数诊断效能最低,分析其原因可能与肿瘤的异质性有关,高百分位数值的大小主要取决于病灶内高渗透性的肿瘤组织成分,低百分位数值则主要取决于病灶内低渗透性的非肿瘤组织成分,因此高百分位数更能反映肿瘤内的异质性,恶性组织与良性组织的高百分位数值差异更大,诊断效能更高[2]。此外,实验结果表明,Ktrans值的直方图各参数值对肿瘤良恶性的鉴别诊断具有较好的敏感性和特异性,分析原因可能是Ktrans值能够同时反映血管灌注量和组织渗透性,是最能反映肿瘤灌注情况指标[18]。本研究实现了量化评价和分析病灶的病理生理学信息,提高了对乳腺良恶性病变诊断的准确性,为临床应用量化指标诊断乳腺癌提供了有价值的参考信息。

本研究仍存在一定局限性:①纳入样本量相对较少,良性病变较恶性病变病例数多,病理类型相对单一,恶性肿瘤尤以浸润性导管癌居多,使结果可能存在一定的不准确性,有待进一步增加样本量。②目前对于药代动力学模型的选择缺乏统一标准,不利于实验结果的比较分析。③最后,本研究选择的直方图参数较为单一,在今后将进行更多种类的参数计算,研究其在乳腺良恶性病变鉴别中的价值。总之,DCE-MRI定量参数全域直方图分析法在乳腺疾病鉴别诊断中的应用仍有待于进一步进行大样本和多中心的研究。

综上所述,DCE-MRI的全域直方图分析法提取每一层面ROI,分析肿瘤全域,能更全面地反映肿瘤特征,且该分析方法具有客观性、量化、可重复性、误差小的优势[19]。因此,基于DCE-MRI的直方图分析方法为临床提供了更为全面的量化分析数据,能够协助临床医生更准确和全面地诊断及鉴别乳腺良恶性疾病,具有较高的临床应用价值,需要在乳腺癌诊断工作中进一步推广应用。