复方土贝母制剂联合化疗治疗晚期三阴性乳腺癌临床观察

董 晶 王邦才 施 航

三阴性乳腺癌（TNBC）的恶性程度高，易转移复发[1]。因缺少雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）表达，不能从内分泌治疗和抗HER2靶向治疗中受益，晚期患者只能选择化疗。我科采用复方土贝母制剂联合化疗治疗晚期三阴性乳腺癌，疗效较好，现将结果总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2013年1月—2016年12月间在宁波市中医院肿瘤科收治接受化疗的晚期三阴性乳腺癌患者70例，采用随机数字表法将受试者分为治疗组与对照组，每组35例。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者知情同意。

1.2 诊断标准 西医诊断标准及临床分期：参照《临床肿瘤内科手册》[2]乳腺癌的诊断标准及分期。中医辨证标准：参照《中医虚证辨证参考标准》[3]中乳腺癌气虚证标准：神疲乏力、少气、懒言、自汗，舌胖苔白，脉弱无力。

1.3 纳入、排除标准 纳入标准：（1）符合西医诊断标准及中医辨证标准；经细胞或病理学诊断为乳腺癌，且 ER（－），PR（－），HER2（－），经影像学检查诊为Ⅳ期[2]，有肺、肝、脑或淋巴结转移；（2）一线接受化疗；（3）肝、肾及心脏功能正常；（4）卡氏评分（KPS）[2]≥60分，生存期预期≥3个月；（5）年龄35～70岁；（6）无结核、肝炎等传染病。排除标准：（1）第二原发肿瘤者；（2）凝血功能异常者；（3）恶病质、恶性胸、腹水者。

2 方法

2.1 治疗方法 所有患者均选择三种方案之一化疗，方案如下：GT方案：吉西他滨注射液（每支200mg，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030104）1000mg/m2，静脉滴注，第 1、8 天；多西他赛注射液（每支20mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543）75mg/m2，静脉滴注，第1天；TX方案：多西他赛注射液（每支20mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543）75mg/m2，静脉滴注，第1天；卡培他滨片（每片500mg，上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024）1000mg/m2口服，每天2次，口服14天后休息7天；GP方案：吉西他滨注射液（每支200mg，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字 H20030104）1000mg/m2，静脉滴注，第1、8天；顺铂注射液（每支30mg，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030104）25mg/m2，静脉滴注，第1～3天；三种方案均以21天为1个周期，每2个周期评价疗效。出现骨髓抑制者予粒细胞集落刺激因子、白介素-11治疗，恶心呕吐予帕洛诺司琼治疗，以保证下一周期治疗按时进行。所有患者均接受2～6周期化疗。期间出现病情进展则停止化疗。

治疗组在化疗第一天起给予中药复方土贝母制剂口服，方药组成：土贝母、冬凌草各30g，苦参10g，薏苡仁30g，党参、白术各20g，橘核、玫瑰花各10g，每天1剂，医院煎药室煎取500mL，早晚分2次温服，化疗期间及化疗后不间断。

2.2 观察指标 （1）近期临床疗效：化疗前及第2周期结束后采用头、胸、腹CT（荷兰飞利浦公司，Brillianee64 型）检查并评价疗效[4]。（2）中医症状评分：化疗前及第2周期结束后参照《中医虚证辨证参考标准》[3]包括神疲乏力、少气、懒言、自汗，根据症状无、轻、中、重分别计 0、1、2、3 分。（3）KPS 评分：化疗前及第2周期结束后采用KPS评分评价生活质量。（4）无进展生存期（PFS）：指患者开始接受治疗至肿瘤进展时间。随访截至2018年6月30日。在本研究中，所有患者均未失访。

2.3 疗效标准 （1）临床疗效标准：参照实体瘤治疗疗效评定标准（RECIST1.1）[4]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。客观有效（ORR）=完全缓解（CR）+部分缓解（PR）。（2）生活质量疗效评价标准：参照《实用肿瘤内科治疗》[5]制定，KPS评分增加≥20分为显著改善，增加≥10分但＜20分为改善，无增减为稳定，减少＞10分为下降。

2.4 统计学方法 应用SPSS21.0软件行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s） 表示，采用t检验；计数资料用χ2检验。无进展生存期（PFS）采用Kaplan-Meier法绘生存曲线，比较用Log-rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组三阴性乳腺癌患者一般资料比较 治疗组患者年龄 35～70岁，平均（54.75±8.31）岁；对照组患者年龄 36～68岁，平均（52.43±7.24）岁；其余详细资料见表1，一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 70例晚期三阴性乳腺癌患者临床资料对比

3.2 两组三阴性乳腺癌患者近期疗效比较 两组客观有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组晚期三阴性乳腺癌患者近期疗效比较[例（%）]

3.3 两组三阴性乳腺癌患者治疗前后中医症状积分比较 两组治疗前各症状积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后各项症状积分较，治疗前降低（P＜0.05），治疗后治疗组各症状积分均低于对照组（P＜0.05），见表 3。

表3 两组晚期三阴性乳腺癌患者治疗前后中医症状积分比较（分，x±s）

3.4 两组三阴性乳腺癌患者生活质量疗效比较 治疗后治疗组生活质量改善率高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组晚期三阴性乳腺癌患者KPS评分比较[例（%）]

3.5 两组三阴性乳腺癌患者PFS比较 治疗组中位 PFS为 8.4个月（95%CI：7.783～9.017个月），对照组中位PFS为 5～6个月（95%CI：4.744～6.456个月），两组PFS比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

图1 两组无进展生存期（PFS）比较

4 讨论

乳腺癌属中医“乳岩”、“乳石痈”范畴。中医认为，正气不足，外邪可客于乳络，或由于情志内伤导致肝郁脾虚、气滞痰凝、邪毒内蕴而发病，因此，“扶正祛邪”法应贯穿乳腺癌治疗的始终。复方土贝母制剂是我肿瘤科应用于乳腺癌的经验方，由土贝母、冬凌草、苦参、薏苡仁、党参、白术、橘核、玫瑰花组成，其中土贝母、冬凌草化痰解毒抗癌为君，苦参、薏苡仁清热利湿为臣，党参、白术健脾益气，橘核、玫瑰花疏肝行气共为佐，诸药配伍紧扣“疏肝健脾、益气行气、化痰解毒”的中医治则。

该方中土贝母皂苷具有抑制乳腺癌细胞增殖作用[6]；冬凌草甲素能诱导肿瘤细胞凋亡、降低端粒酶活性、抑制肿瘤细胞DNA、RNA和蛋白质合成等[7]；苦参碱能干扰细胞周期、下调血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）表达[8]；薏苡仁中多糖葡聚糖混合物及酸性多糖Ⅱa-1，2，3，Ⅱb 部分均显示抗补体活性[9]；党参、白术有增强体液、细胞免疫功能，提高巨噬细胞吞噬能力及自然杀伤（NK）细胞活性[9]。

本研究观察组、对照组近期疗效分别为65.7%和42.8%，治疗组生活质量改善率高于对照组；治疗后治疗组乏力、少气、懒言、自汗积分低于对照组；治疗组无进展生存期（PFS）较对照组延长。对照组的疗效与其它临床试验相当，治疗组数据证实中药联合化疗可以提高疗效，改善晚期三阴性乳腺癌患者的临床症状，提高生活质量，并延长PFS。这些作用可能与其多角度控制肿瘤及影响机体内环境有关。本实验不足之处在于病例数不够多，统计总生存（OS）比较差异不够准确，待收集更多病例得出这方面更准确的数据。