中西医结合治疗自身免疫性肝炎疗效的Meta分析

陈 意 吴珍珠 阮 冰

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，以血清转氨酶增高、自身抗体阳性、高免疫球蛋白G血症、肝组织学表现为淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎等为主要特点[1]。AIH在全球分布较广泛，发病率逐年增加，亚太地区的患病率为（4～24.5）/10 万人，年发病率为（0.67～2）/10 万人[2-3]，我国尚缺乏确切的AIH发病率及患病率数据。AIH的预后差异较大，未经治疗的患者早期死亡率可达40%～50%，而接受治疗的患者5年生存率则可超过90%[4]。目前以泼尼松（龙）单药或是泼尼松（龙）联用硫唑嘌呤作为AIH治疗首选方案[5]。大多数AIH患者对激素和免疫抑制剂反应良好，治疗后可缓解症状，并可在一定程度上改善实验室指标和组织学，从而提高患者的5年生存率。但标准治疗方案存在治疗周期长，副作用较多，复发率较高等不足，已经不能完全满足AIH的临床治疗[6-14]。近年来，许多研究报道指出，在单用西药的基础上，尝试结合中药治疗AIH的疗效更佳。本研究采用Cochrane系统评价方法对已发表的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，探讨中西医结合治疗AIH是否优于单用西药治疗，致力为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）所有目标数据库检索出的明确使用中西医结合治疗AIH的RCT；（2）研究对象为AIH患者，诊断标准主要参考中华医学会肝病学分会2015年制定的自身免疫性肝炎诊断和治疗共识[15]等文献；（3）试验干预为试验组在对照组单用西药基础治疗上，联合中医药治疗；（4）两组患者在年龄、性别、病情等方面具有可比性。

1.2 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）自身对照试验、非临床治疗性研究或数据统计不全的文献；（3）研究存在严重并发症的文献；（4）合并其他肝损疾病如病毒性肝炎、酒精性肝病、其它自身免疫性肝病（原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎），可遗传肝损疾病等（血色病、肝豆状核变性）的文献。

1.3 文献检索 采用计算机检索:Cochrane Library、PubMed、中国知识资源总库（CNKI）、万方数据库（WangFang Data）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）。各数据库检索时间截止至2018年3月1日，中文检索词：自身免疫性肝炎、中西医结合等，英文检索词：autoimmune liver disease、traditional Chinese medicine等。所纳入的文献均严格按照入排标准经两位研究人员进行质量评价后，提取相关资料纳入预先制作的数据提取表，如果存在分歧则经协商达成一致。

1.4 方法学质量评价 纳入研究的方法学质量评价依据Cochrane系统评价员手册5.1.0版中的偏倚风险评估标准进行。评价内容包括：（1）是否采用正确的随机分配方法；（2）是否采用分配隐藏；（3）是否对受试者及干预实施者施盲；（4）是否完整报告结果数据；（5）是否存在选择性报告结果；（6）是否有其他偏倚。每一条均给予“是”、“否”或“不清楚”的评价，分别代表“高偏倚”、“低偏倚”、“偏倚情况不确定”。

1.5 统计学方法 使用Revman5.3软件进行Meta分析。计数资料采用优势比（odds ratio，OR）及其95%的可信区间（confidence interval，CI）为效应值，连续变量结果采用加权均数差（weighted Mean Difference，WMD）及其 95%CI为效应值。采用 χ2检验对纳入研究进行异质性检验，当试验不存在异质性或异质性较小（P≥0.10，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行分析，反之若异质性较大（P＜0.10，I2＞50%），则采用随机效应模型。潜在的发表偏倚情况则通过“倒漏斗图”分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照检索策略初检出相关中文文献80余篇，英文2篇。浏览全文并再次筛选，最终纳入10个RCT[16-25]。共652例患者，包括试验组326例，对照组326例。所纳入文献的基本特征和方法学质量评价分别见表1和表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总体有效率的Meta分析 以总体有效率为效应指标的研究4个，试验组及对照组均为116例；试验组总治疗有效例数为104例，对照组为81例。经异质性检验（P＞0.10，I2=0%），结果表明，纳入的研究间无明显异质性，因此使用固定效应模型进行分析，见图1。总体有效率OR=4.09，95%CI（1.94，8.64），Z=3.69（P＜0.05），结果表明，两组总体有效率的差异有统计学意义，提示中西医结合治疗较单用西药治疗AIH的总体有效率更高。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.2.2 肝功能指标ALT的Meta分析 以反映肝细胞损害程度的指标——丙氨酸氨基转移酶（ALT）为效应指标的研究9个，试验组及对照组均为286例。经异质性检验（P＜0.10，I2=98%），结果表明，纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图2。WMD及其可信区间为-26.41（-44.49，-8.32），Z=2.86（P＜0.05），结果表明，两组ALT指标的差异有统计学意义，并且是有利的结果。

2.2.3 肝功能指标AST的Meta分析 以反映肝细胞损害程度的指标——天门冬氨酸氨基转移酶（AST）为效应指标的研究7个，试验组及对照组均为231例。经异质性检验（P＜0.10，I2=97%），结果表明，纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图3。WMD及其可信区间为-24.01（-37.95，-10.07），Z=3.38（P＜0.05），结果表明，两组AST指标的差异有统计学意义，并且是有利的结果。

图1 总体有效率的森林图

图2 丙氨酸氨基转移酶的森林图

图3 天门冬氨酸氨基转移酶的森林图

2.2.4 肝功能指标γ-GT的Meta分析 以主要反映肝脏胆排泄的指标——γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）为效应指标的研究6个，试验组及对照组均为156例。经异质性检验（P＜0.10，I2=94%），结果表明，纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图4。WMD及其可信区间为-35.84（-52.82，-18.86），Z=4.14（P＜0.05），结果表明，两组γ-GT指标的差异有统计学意义，并且是有利的结果。

2.2.5 肝功能指标TBIL的Meta分析 以反映肝脏胆排泄——总胆红素（TBIL）为效应指标的研究7个，试验组及对照组均为231例。经异质性检验（P＜0.10，I2=92%），结果表明，纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图5。WMD 及其可信区间为-8.47（-13.49，-3.45），Z=3.31（P＜0.05），结果表明，两组 TBIL 指标的差异有统计学意义，并且是有利的结果。

2.2.6 肝功能指标ALP的Meta分析 以反映肝脏合成代谢功能的指标——碱性磷酸酶（ALP）为效应指标的研究4个，试验组及对照组均为141例。经异质性检验（P＜0.10，I2=67%），结果表明，纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图6。WMD及其可信区间为-18.95[-29.47，-8.43]，Z=3.53（P＜0.05），结果表明，两组 ALP 指标的差异有统计学意义，并且是有利的结果。

2.2.7 肝功能指标ALB的Meta分析 以反映肝细胞蛋白合成代谢功能的指标——白蛋白（ALB）为效应指标的研究3个，试验组及对照组均为71例。经异质性检验（P＞0.10，I2=27%），结果表明，纳入的研究异质性较小，因此使用固定效应模型进行分析，见图7。WMD 及其可信区间为 1.96[1.06，2.86]，Z=4.28（P＜0.05），结果表明，两组ALB指标的差异有统计学意义，并且是有利的结果。

2.2.8 肝功能指标GLO的Meta分析 以反映肝细胞蛋白合成代谢功能的指标——球蛋白（GLO）为效应指标的研究4个，试验组及对照组均为101例。经异质性检验（P＞0.10，I2=0%），结果表明，纳入的研究间无明显异质性，因此使用固定效应模型进行分析，见图 8。WMD 及其可信区间为 5.01（3.51，6.52），Z=6.53（P＜0.05），两组GLO指标的差异有统计学意义，并且是有利的结果。

图4 γ-谷氨酰转移酶的森林图

图5 总胆红素的森林图

图6 碱性磷酸酶的森林图

图7 白蛋白的森林图

图8 球蛋白的森林图

图9 免疫球蛋白G的森林图

2.2.9 肝功能指标IgG的Meta分析 以反应肝脏炎症活动程度及免疫抑制治疗应答的指标——免疫球蛋白G（IgG）为效应指标的研究7个，试验组及对照组均为 231例。经异质性检验（P＜0.10，I2=99%），结果表明，纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图9。WMD及其可信区间为-4.57（-7.66，-1.47），Z=2.89（P＜0.05），结果表明两组IgG指标的差异有统计学意义，并且是有利的结果。

2.3 不良反应 10篇文献中，仅4篇[20-21，24-25]描述了有无不良反应，按不良反应出现例数排序为感染（10例）、高血压（8例）、消化道出血（7例）、高血糖（7例）、腹胀（6例）、满月脸（5例）、恶心（4例）、头晕（4例）、腹泻（3例）、皮疹（2例）、痤疮（1例）。其中3篇文献[21，24-25]提及对不良反应处理的描述，经对症处理后不良反应均有所缓解。由此推测，不良反应的发生与基础治疗，例如糖皮质激素的使用有一定的相关性，但因文献相关内容未详细描述及未提及是否经过因果关系关联性分析，故无法对此推断进一步明确。

2.4 发表偏倚分析 以MD为横坐标，SE（MD）为纵坐标绘制漏斗图，对效应指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）进行发表偏倚分析（图10），漏斗图示各点形成图形并不呈现左右对称，提示该Meta分析可能存在发表性偏倚。

图10 谷丙转氨酶（ALT）的发表偏倚漏斗图

3 讨论

中医认为，AIH 属“黄疸”、“胁痛”、“痞满”、“嘈杂”、“鼓胀”等病证范畴，但尚未形成统一的病因、病机、症候分型等认识。AIH的中医治疗多以辨证论治、个体化、整体治疗等思想为基础，综合分析后遣方用药，疗效较肯定、不良反应较少。西医同样未能完全阐明AIH的病因和发病机制，目前以泼尼松（龙）单药或是泼尼松（龙）联用硫唑嘌呤作为首选方案，布地奈德、吗替麦考酚酯、他克莫司等药物作为二线方案[5，13-14]。AIH对糖皮质激素应答反应良好，但需长期治疗，且副作用明显，因此中医及西医相互取长补短十分具有必要性。已有文献报道，中医药能缩短AIH治疗中激素应用疗程、降低激素副作用、提高西药治疗AIH的临床疗效[26]。

本文纳入10篇文献，各文献样本含量从40到120例不等，共纳入652例患者。Meta分析结果显示，中西医结合治疗改善AIH与单纯西医相比具有优势。中西医结合治疗能更有效地减轻AIH对患者肝细胞的损害，促进胆汁排泄和蛋白合成，提高治疗总体有效率等，且优于单独西药治疗。

本研究尚存在一些局限性和不足之处：（1）本研究文献仅来源于中英文数据库，未检索其他语种文献，且最终仅纳入中文文献，可能存在一定的发表偏倚；（2）本研究所纳入文献质量一般，多数没有描述随机化方法，未提及盲法、分配隐藏等，易导致偏倚产生，影响研究结果可信度；（3）本研究纳入的文献局限于临床症状、体征及实验室指标的证据，缺乏组织学研究证据，缺少更详细的不良反应描述等，不利于探究更深入的疗效评价标准；（4）纳入各研究的西药方案及剂量、中药方案及剂量和研究治疗周期不尽相同，可能对研究结果存在一定的影响。

综上所述，中西医结合治疗AIH较单用西药治疗AIH的总体有效率更高，并能更显著地减轻AIH对患者肝细胞的损害，促进胆汁排泄、加速蛋白合成等。该结论经循证医学系统评价，具有一定可信度。迫切需要在未来开展更多的大规模、多中心、前瞻性的随机临床试验，以获得更可靠的循证医学证据。