中医药对肿瘤化疗药物增效减毒作用的研究进展

靳祎祎 ，林久茂 ，2

（1.福建中医药大学中西医结合研究院，福建 福州 350122；2.福建省中西医结合老年性疾病重点实验室，福建 福州 350122）

恶性肿瘤是世界范围内主要死亡原因之一，已经严重危害人类生命和健康，是医学领域的一大科学难题。据报道，恶性肿瘤不容忽视，它的发生发展以及致死率呈现出每年显著增高的趋势，我国恶性肿瘤的发病人数在2014年达到380.4万例，也就是说，每天都有超过一万人甚至每分钟大约有七人被诊断为癌症。作为悬在全民生命健康头上的一把刀，针对恶性肿瘤的防治刻不容缓。手术切除是目前治愈恶性肿瘤的首选方式，但对于术后复发、失去手术机会或转移性肿瘤的患者，化疗还是作为其主要治疗手段。然而现在临床常用的化疗药物，不仅能够抑制或者杀伤肿瘤细胞，还能够对正常机体组织产生一定程度的毒副作用，尤其是正常细胞的增殖方面，这就成为化疗药物提高治疗效果的主要阻碍。因此，鉴于当下化疗的治疗方案仍无法取代，药物损害及毒副作用依然得不到一定的消除，中医药标本兼治，调和阴阳，对于在肿瘤患者化疗后的症状呈现出一定程度的缓解，故考虑其增效减毒的疗效是否确切。本文将从以下几个角度来论述中医药对化疗药物的增效减毒的作用。

1 增敏增效作用

中医药在化疗中的增效作用一方面指联合中药可以使化疗效果进一步提高，而且能够提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，在使用较低剂量的药物时也能产生同样的效果；另一方面，原来对化疗不敏感的肿瘤细胞，在应用中药后疗效更为显著。

临床相关研究表明，中药对化疗药物的生物学效应有一定的提高作用，进而提高化疗药物的治疗效果。贾玉萍等［1］研究海生素（HSS）合用多西他赛联合顺铂（DP）治疗非小细胞肺癌移植瘤的结果显示，HSS可以用作口腔佐剂，化疗治疗非小细胞肺癌，可以提高疗效，对改善贫血、肝毒性和肾毒性有良好效果，可以提高化疗依从性，在与DP合用时，可以抑制DP的毒副作用，并对其治疗效果有加强效应。张宇航等［2］在复方阿胶浆对恶性肿瘤化疗增效减毒的临床研究数据显示，治疗组（化疗联合口服复方阿胶浆）和对照组（仅化疗）的治疗率分别为59.4%和34.7%，表明复方阿胶浆对恶性肿瘤的化疗效果有着一定的增幅。也有报道称滋养气血、化瘀活血的中药配伍与化疗联合治疗乳腺癌，具有改善局部血液循环、增加血流量、提高机体红细胞免疫功能、抑杀肿瘤细胞等功效，与化疗联合应用可发挥增效减毒之功，有利于乳腺癌患者疗效的强化及病情的控制，在增效减毒方面具有满意的效果［3］。

另外，由于中医药能够调节相关的生物反应，临床上针对肿瘤治疗常用作化疗的增效剂。李凤云等［4］将十全大补古方方剂（JTT-l冲剂）与化疗药物合用研究其对3种动物瘤株抑瘤活性的影响，结果显示，JTT-1冲剂能使化疗药对3种动物模型的抑瘤率均有不同程度地提高，提示其可以作为抗肿瘤化疗的辅助用药。叶耀光［5］用活血化瘀复方配合化疗（急淋用VMP方案，非急淋用HOAP方案）治疗急性白血病36例，结果有效率为80.5%，而单纯化疗组的有效率为68.5%（P＜0.05），表明活血化瘀药在一定程度上功效类似肝素，与化疗药联合使用后能增强后者对肿瘤细胞的杀伤力，换言之，活血化瘀方针对化疗药物的治疗效果有所提高。

2 逆转肿瘤细胞的多药耐药作用

肿瘤细胞对化疗药物产生的多药耐药（MDR），约占高死亡率的肿瘤患者的90%以上［6］。因此，肿瘤多药耐药的形成机制及低毒有效的逆转耐药方法是如今国内外研究的热点［7］。

大量研究显示，利用中药制剂逆转抗肿瘤过程中产生的MDR，与化疗药合用可取长补短，标本兼治，已经成为我国医学治疗肿瘤的一大优势。肿瘤细胞的多药耐药机制错综复杂，常见的有药物外排泵ABC转运蛋白如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药性相关蛋白（MRP）、肺癌耐药蛋白（LRP）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等介导的药物外排机制以及细胞存活等信号通路的异常活化等［8］。 林久茂［9］提出白花蛇舌草可通过调控药物外排相关因子（ABCB1／P-gp、ABCC1／MRP1、ABCG2／BCRP）和多条信号通路的活化，可从不同途径，作用于不同的靶点、同时多方位地对体内外大肠癌的MDR进行逆转。麝黄消瘤汤含药兔血清可提高Bel-7402细胞内化疗药物阿霉素（ADR）浓度，抑制细胞膜转运蛋白P-gp的表达，进一步促使MDR1基因的表达下调，从而成功逆转Bel-7402细胞MDR［10］。导致多药耐药产生的最重要机制之一是其基因高表达诱使细胞中化疗药物大量外排。林久茂等［11］在白花蛇舌草提取物能够逆转结肠癌细胞5-FU的耐药作用一文中提到白花蛇舌草可减弱ABCG2在肿瘤细胞中的高表达，促进细胞内的5-FU蓄积而增强化疗效果，提示白花蛇舌草通过抑制耐药基因的表达来逆转其多药耐药可能是其重要的作用机制。片仔癀下调ABCC1的表达从而降低细胞外排功能可能是其逆转大肠癌多药耐药的机制之一，在黄进明等［12］研究中也有提到。

虽然中医药在逆转肿瘤多药耐药方面有着不可忽视的作用，而且有大量临床及实验研究也证明了中医药的重要价值，但是目前的研究机制比较浅显，大多是在低水平上做重复研究，无法全面阐述其深入的机制。因此，以中医基础理论为指导，在后续的研究中我们要扩大范围，数显技术手段，透彻全面地剖析多药耐药的作用机制。

3 增强机体的免疫功能

化疗是临床肿瘤治疗的常用手段，在抗肿瘤的同时也会不同程度地损害人体的免疫系统功能，然而，在肿瘤的发生发展进程中，患者免疫功能的稳固与提升增强对于肿瘤临床诊治具有极其重大的意义。中药抗肿瘤的优势在于“辨证施治”，对于术后肿瘤患者进行辨证，做出调理方案，从而增强患者的免疫功能，促进化疗治疗效果，维持治疗程序的顺利进行。肿瘤患者体内T淋巴细胞亚群（宿主抗肿瘤免疫反应中占据主导地位）比例失调，提示患者免疫功能失调，抗肿瘤的效应减弱，导致肿瘤复发，预后较差［13］。研究证明，扶正类中药可以在一定程度上激活机体免疫细胞的活性，增强机体的免疫功能，其中益气助阳类药物最为突出，在与化疗药联合治疗时，可进一步改善并增强化疗药物的治疗效果。吕杰［14］等发现益气养精中药可纠正患者外周血中T细胞的百分比，从而从基本上提高患者机体免疫能力，显著维护并改善细胞的免疫功能，以期预防肿瘤的复发转移，延长患者生存期。李凤云等［4］将JTT-1冲剂与化疗药物合用研究其对化疗药物增效减毒的作用机制，发现JTT-1冲剂对抗化疗药物所致免疫器官萎缩有着显著的结果，且能通过脾脏细胞的活性对免疫功能产生影响以进一步增强效应，显著促进化疗药物所致小鼠体内NK细胞活性的下降。杜建教授运用经验方解毒消癥饮和扶正抑瘤方联合手术、化疗药物治疗肝癌，研究结果发现复方解毒消癥饮和扶正抑瘤方可通过提高免疫球蛋白Ig尤其是IgM的表达水平，达到对患者的免疫功能的改善，从而提升患者的生活质量［15］，在本研究中，采用计算机模拟，对扶正抑瘤方的靶目标进行临床和实验研究，结果表明扶正抑瘤方可显著增加 CD3、CD4、T淋巴细胞的表达及 CD4／CD8的比值，提高外周血NK细胞的百分含量及细胞因子IL-2和TNF-α的活性。Cao等［16］进一步通过荷瘤动物实验，发现扶正抑瘤方能明显提高小剂量 5-氟尿嘧啶（5-Flourouracil，5-FU）的抗肿瘤效果，验证了通过扶正中药增强免疫功能可以提高化疗效果。

4 减轻化疗药物对人体正常组织器官的损伤

化疗可损伤人体正气，造成骨髓抑制，恶心呕吐、腹泻及食欲不振等消化道（胃肠道反应）不良反应以及肝肾损伤等副作用，因此，针对化疗所引起的毒副作用的防治不容忽视，缓解甚至削减化疗所致的正常机体损伤尤为必要。临床实践已经证明中医药辅助化疗能够减轻化疗后骨髓抑制的作用，恢复术后的胃肠功能，同时有助于改善肝肾功能，控制化疗毒性的发生率，削减化疗毒副作用，维持化疗的顺利完成［17］。

4.1 促进骨髓造血功能的恢复 随着化疗成为临床上针对肿瘤的主要治疗方案，化疗药物在运用的过程中，药效及副作用的不断发现与药物的革新，临床发现，骨髓抑制这一现象在化疗过程中的发生逐渐升高，这不仅影响了化疗效果，还使患者面临着骨髓抑制所能诱发严重感染导致的死亡。化疗药物，从中医的角度上来看是一种药毒，对机体造成损伤，阴阳失和，气血亏损。骨髓抑制主要病理基础是脾肾亏虚，气血两虚。有学者认为骨髓抑制阶段，多见脾肾两亏、血虚不荣，或兼见气不摄血［18-19］。所以，一些学者认为，对于骨髓抑制的治疗，应以扶正益气补血为主，补肾健脾为辅，从而恢复并促进骨髓的造血功能，升高白细胞［20］。 陈长华等［21］在复方灵芝孢子油对S180荷瘤小鼠经5-FU化疗后外周血细胞的改变程度这一研究发现复方灵芝孢子油联合5-FU可针对5-FU化疗引起的白细胞和血小板减少的这一现象起到抑制并改善的效果，提示中药可在一定程度上改善化疗引起的骨髓造血功能障碍。李凤云等［4］将JTT-1冲剂与化疗药物合用也可以对化疗药物引起的白细胞下降起保护作用。中药组方多从健脾益肾、补血益气的角度治疗化疗后的骨髓抑制，也有部分学者在健脾养肾、补血益气的基础上添加活血化瘀之品或清热解毒之剂，用以改善血象和促进骨髓造血功能的恢复，从而达到防治化疗后骨髓抑制的目的［22］。据报道，归脾丸［23］、龟鹿二仙汤［23］、人 参养 荣汤［24］、四逆汤［25］等均能够从补气养血、健脾固肾的角度来保护骨髓造血功能，可用来防治化疗后骨髓抑制。结合临床上骨髓抑制的表现，运用中医的辨证论治思维，运用中医药调和阴阳，祛邪扶正固本，兼之中医药发挥药效具有多环节、多靶点的特点，对于化疗后的不良反应起到一定的增效减毒，使化疗顺利进展，更是在扩大化疗药物的适用范围，具有较好的临床应用前景。

4.2 防治化疗药物所致的胃肠道反应 目前，化疗作为治疗肿瘤常用并且还是主要的辅助疗法，其所伴发的患者恶心、纳差、剧烈呕吐、腹痛腹泻或者便秘等消化道不适症状，导致患者电解质紊乱及营养吸收不佳，在一定程度上影响化疗进程，并很可能导致化疗的失败。因此，采取积极的有效的预防措施刻不容缓，以改善患者的食欲，减弱甚至消除消化道毒副作用，修复胃肠道功能，这样一来，不仅可以使患者的生存率得到明显的提升，还能够在一定程度上改善患者的生活质量［26-27］。中医药文化博大精深，源远流长，且注重辨证论治，可以从益气和胃、养益气血的角度针对胃肠道不良反应给予治疗，从而恢复并改善正常的胃肠道系统功能，现代医学并不具备这些优势，是无法替代的。

中医认为，脾胃作为气血生化之源，运化水谷，亦是先天之本，在治疗上更注重治病必求于本［28］。而恶性肿瘤总属本虚标实证，在临床治疗中较多使用药性较烈并且具有驱邪作用的化疗药物后，往往会损伤脾胃，使脾胃失和，运化不畅，从而气血生化不足，导致人体正气亏虚，身体羸弱，在脾胃上表现为脾胃气虚，运化无力则内生痰湿，同时湿邪困阻脾，气机阻滞，因此肿瘤患者多表现为气机不畅，升降失调，痰瘀互结，临床表现主要以纳差、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻或便秘等胃肠道不适症状为主，故依据中医虚实治疗原则中所谓虚则补之，损则益之，治则注重调理脾胃为主。符彩选等［29］指出具有扶正祛邪作用的中药片仔癀能够减轻5-FU引起的胃肠道毒副作用，在一定程度上大大地保护胃肠黏膜的完整性。据张晓春等［30］报道，化疗后运用辛开苦降、集补泻于一体的半夏泻心汤对心下痞满、呕吐下痢、气短乏力等症状进行治疗，在一定程度上降低了化疗所诱发的毒副作用，体现了中医药在胃肠道保护上的疗效及优势。王德山等［31］通过动物实验发现，由以半夏泻心汤为主方配伍合成的止吐剂（半夏、干姜、黄芩、竹茹、甘草、旋复花、人参和大枣），可以防止顺铂所致的呕吐。Yale大学科学家将传统中药黄芩汤开发成现代植物药制剂PHY906，其作为一种新型的中草药制剂，至今已有1 800年的历史，在临床研究中发现，它可以降低化疗药物伊立替康引起的胃肠道的毒副反应［32］。因此，中医药简便、价廉的优点在预防和治疗化疗药物所引起的胃肠道不良反应方面有很大优势，从而达到了较为理想的治疗效果。

4.3 防治化疗药物对肝肾功能的损害 肝肾功能损害也是化疗药物所引起的常见副反应之一，并且成为临床上不能完全发挥化疗效果的主要原因之一。中医相对于西医来说，在这方面的治疗上具有一定的优势，常采用滋补肝肾、疏肝理气、清肝利胆等方法来减轻化疗的毒副反应［33-34］。有报道称生脉饮加减丹参、黄芪、虎杖等可调和肝脾、补气化湿［35］，滋补肝肾、养肺滋阴［36］，养血活血，活血消痈，充分发挥疏肝理气、清热解毒、益气养阴之功，对改善并增强机体免疫力，同时对肝、脑等脏器具有很好的保护效果，其中黄芪对肝脏有一定的保护作用，可以减轻并修复化疗药物对肝肾损伤；虎杖的抗菌降脂功效可以针对化疗药物造成的肝细胞损伤后的修复以及再生，通过对炎症反应进行抑制从而对肝功能恢复起到促进作用。在临床研究中黄莉等［37］使用以益气健脾、利湿泻浊为主中药内服并辅以泻火解毒、育阴潜阳为主的中药灌肠，并紧密结合西药对症支持治疗化疗后肝肾功能损害60例，结果显示总有效率为83.3%，说明中医药结合西医治疗化疗所示的肝肾损伤，明显提高其治疗效果。从目前所具备的文献资料来分析，中医防治针对该类疾病也有很大的发展空间，紧密遵守辨证施治的原则，尤其是对肝肾损害的防治独具特色，明确西医无法达到的治疗预期，故临床上应积极实施中西医结合，以更好地针对肝肾损害进行防治，改善并提高治疗的总体效果。

5 结语与展望

中医药在我国历史悠久，资源丰富，大量报道都证明很多中药复方和单味药对肿瘤有一定的抑制作用。化疗药物联合中药治疗肿瘤，不仅对临床表现症状有所改善，还能够提高患者的生活质量，亦对毒副作用有一定程度的减轻功效，与单纯化疗相比有着明显的优势。因此，中西医联合的治疗方案可以考虑为恶性肿瘤的首选策略。但是由于中医辨证思路不一致，加上化疗方案的多样性，并且在实验过程中随机对照不能进行严格的控制，导致相对的临床资料报道存在一定的数据差异。因此使用化疗药物进行治疗干预后，中医药如何实现减毒增效作用并作出合理的解释还有待进一步探索研究。今后我们需要进一步有计划地将手术、放疗、化疗、中医药治疗相结合，充分彰显中医药治疗在肿瘤治疗中的优势，促进和推广中医药更好地为肿瘤患者服务。