海姆泊芬光动力治疗鲜红斑痣的临床疗效及声像学变化研究

盛珉旻 王芳 张汝芝 王冲 肖丽 杨玉花 李艳 徐春兴 刘小明苏州大学附属第三医院 常州市第一人民医院皮肤科，江苏常州 3000；苏州大学附属第三医院 常州市第一人民医院超声影像科，江苏常州 3000

鲜红斑痣是一种以真皮浅层先天性毛细血管扩张畸形为病理特征的血管畸形，好发于面颈部，约70%的患者病灶逐渐发展，颜色会加深、变紫，出现增厚和结节而毁损容貌［1］。光动力疗法可选择性地破坏血管内皮细胞，导致血管血栓形成，随后机化、纤维化，最终去除皮肤中扩张的畸形毛细血管网，从而达到治疗疾病和维持皮肤正常外观的双重目的。海姆泊芬（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）作为一种新型的卟啉单体光敏剂，由于其光活性强、光动力效率高、毒性低和清除率快等优点，近年来被广泛运用于治疗微静脉畸形性疾病［2］。我们采用532 nm LED治疗仪，以海姆泊芬为光敏剂，检测鲜红斑痣患者治疗前后皮肤厚度及密度，评价海姆泊芬的临床疗效。

一、对象与方法

1.对象：2017年3月至2018年6月苏州大学附属第三医院皮肤科收治的鲜红斑痣患者。纳入标准：符合诊断标准［3］；年龄4～65岁；自愿签署知情同意书，受试者年龄在18岁以下者需监护人同时签署知情同意书。排除标准：①卟啉症患者或已知对卟啉类药物及其化学结构类似药物有过敏史者；②严重心、肝、肾等器官疾病，恶性肿瘤，获得性凝血障碍或正在使用抗凝药物，骨髓造血功能不良及其他系统性疾病者；③怀孕、哺乳期；④有影响药物吸收、分布、代谢和排泄等干扰因素者；⑤不遵医嘱，治疗期间因各种因素未完成疗程者；⑥不能按期复诊和随访者。本研究通过苏州大学附属第三医院医学伦理委员会批准［批准号：（2018）科第037号（快审）］。

纳入鲜红斑痣患者45例，男9例，女36例；年龄6～37岁，＜18岁6例，18～29岁30例，＞29岁9例。皮损分布于颧面颊部24例、额颞部8例、下颌及颏部8例、面中部2例、其他部位（包括躯干、四肢）3例。根据皮损颜色和增生情况，呈红色或鲜红色者为粉红型（5例），呈紫色或深紫色者为紫红型（39例），呈增厚微突出于皮肤或表面伴有结节状突起着为增厚型（1例）。45例中24例（53.33%）既往接受过1次以上的其他疗法，其中23例激光治疗，1例同位素治疗。合并增生性瘢痕6例（13.33%），青光眼2例（4.44%）。

2.海姆泊芬光动力（HMME-PDT）治疗过程：以注射用海姆泊芬（上海复旦张江生物医药股份有限公司，国药证书H20120076）为光敏剂，波长532 nm的LED治疗仪（武汉亚格光电技术股份有限公司）为光源。单次皮损面积不宜超出主治疗头范围（10 cm×10 cm）。先给予静脉注射地塞米松（儿童2～3 mg，成人5～10 mg），防止给药过程中出现药物过敏反应和缓解治疗结束后的局部组织肿胀反应。在避光条件下，设定静脉输液泵速率为150 ml/h，注射用海姆泊芬按5 mg/kg剂量用生理氯化钠溶液稀释为50 ml，于20 min内完成输注。沿皮损周围用双层红黑布遮盖正常皮肤，海姆泊芬开始输注10 min后启动光照，将光源面板平行于治疗面，治疗面各点与光源面板各点的距离保持在10 cm左右，参数设定为80～110 J/cm2，治疗过程中间断性进行功率密度测定和皮温测量，在光照15 min左右时，暂停光照并根据局部反应调整光照参数，功率密度以5 mW/cm2为幅度进行调整，直至出现合适的治疗终点反应，如暗紫、灰白或者褪色等反应。

共治疗3次，每次间隔2个月。第2次、第3次治疗前，以及第3次治疗结束后2个月进行疗效判定。在每次治疗后1、3、7、14、21 d和1个月、2个月时随访。

3.治疗终点观察：在光照的后半段时间，注意适时暂停，观察治疗面局部反应，如已有治疗区域产生诸如紫癜等治疗终点反应，将这些区域用胶布贴敷起来，以免光照过度。光照范围内涉及特殊部位，如鼻翼、鼻唇沟、唇角等部位，在光照15 min后，用胶布贴敷防护，以免产生厚痂。如光照时疼痛严重，可在光照5～6 min后暂停，每次暂停间隔时间0.5～1 min。

4.治疗反应的处理与预防：①治疗后即刻冷喷或冷敷，每次20 min；②治疗时注意眼睛的防护以及正常皮肤的遮盖，治疗后2周内避免强光源直射；③治疗面积较大或者涉及容易肿胀的部位，治疗后可以常规给予糖皮质激素干预；④治疗局部1周内不建议碰水，如治疗部位比较干燥，可以适当涂抹保湿霜；⑤治疗区域内不可搔抓或发生机械性摩擦，尽量避免剧烈运动，直至治疗效果稳定；⑥告知患者治疗后可能出现的治疗反应以及应对措施，使患者有一定的心理准备。

5.高频超声测量评价：高频超声测量仪（GE-LOGIQ-E9；美国GE公司）设定测量频率为15 MHz，穿透深度10 mm，充分暴露待测量部位皮肤，测量皮损对侧正常皮肤及皮损部位皮肤厚度及密度，按0～3级分级，同一部位测量3次。

6.疗效判定标准：用同一单反数码相机在相同角度和光线条件下采集皮损图像，由3位高年资皮肤科医生独立比较治疗前后皮损变化。判定依据参照参考文献［4］稍做修改。痊愈：病变颜色消退＞90%，接近或同正常皮肤；显效：病变颜色消退60%～90%，增厚部分变平同正常皮肤；有效：病变颜色消退30%～59%，增厚部分明显变薄，接近正常皮肤；无效：病变颜色无改善，增厚部分无明显改变。

7.统计学处理：采用SPSS 20.0软件，等级资料采用非参数检验；计量资料以±s表示，采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.HMME-PDT治疗鲜红斑痣的疗效：与对侧正常皮肤相比，粉红型、紫红型和增厚型鲜红斑痣患者治疗前扩张畸形的毛细血管明显增多，由真皮浅层向深层扩张（图1）。治疗3次后，单位面积内扩张的畸形血管明显减少，新生血管出现，可见少量星点状血流信号，说明真皮浅层有相当数量的畸形血管被破坏（图2）。

45例患者均完成治疗并随访，痊愈10例，显效21例，有效13例，无效1例，总有效率97.78%。经Mann-WhitneyU检验，不同性别之间的疗效差异无统计学意义（P=0.244）。经Kruskal-Wallis检验，不同年龄组间的疗效差异有统计学意义（P=0.029），＜18岁组疗效好于18～29岁组、＞29岁组（H值分别为31.50、121.08，P＜0.05）。不同病变部位间的疗效差异无统计学意义（P=0.363）。由于增厚型仅1例，故不参与统计学分析。经Mann-WhitneyU检验，粉红型与紫红型间的疗效差异有统计学意义（P＜0.001）。见表1。

2.高频超声测量HMME-PDT治疗后鲜红斑痣皮损变化：由于无效组仅有1例，故不参与统计学分析。痊愈、显效、有效组皮损治疗前后皮肤厚度差值差异有统计学意义（P＜0.001），痊愈组、显效组差值大于有效组（q=7.22、5.82，P＜0.05）。3种疗效组治疗前后皮肤密度差值差异有统计学意义（P=0.008），痊愈组的差值大于有效组（q=4.63，P＜ 0.05）。见表2。

图1 海姆泊芬光动力治疗鲜红斑痣前后对比观察 治疗3次后，例1面颊部皮损由粉红色转变为淡红色，上唇部皮损基本消退；例2鲜红斑片消退65%左右，由鲜红色转变为淡红色，颧部有轻度色素沉着；例3皮损消退约80%；例4皮损颜色由深紫色转变为淡红色，增厚部位基本变平

3.不良反应：45例鲜红斑痣患者在光照约5 min时均出现程度不一的疼痛，采取暂停光照、冷风吹等方式，虽然仍有疼痛感，但一般不影响后续治疗。23例颧面颊部、6例额颞部患者治疗结束后在光照部位出现不同程度红肿，即刻冷喷或冷敷及相应对症治疗处理，一般约1周红肿可逐渐消退。35例鲜红斑痣患者光照部位出现淡褐色结痂，约3周左右结痂自行脱落，4例鲜红斑痣患者出现光照部位炎症后色素沉着，随访2个月后色素逐渐消退。45例鲜红斑痣患者未发生增生性瘢痕。非光照部位未见任何不良反应。

三、讨论

迄今为止，最常用的以及正在研究的光敏剂有海姆泊芬、血卟啉衍生物和PsD-007。海姆泊芬作为一种新型光敏剂，与第一代光敏剂（如血卟啉衍生物）相比，其化学组成稳定，具有避光时间短、单重态氧产量高、吸收波长较长、引起正常组织光毒反应的卟啉相对含量低等优点。目前海姆泊芬主要开发为PDT治疗的光敏剂，由于其可以产生较长寿命强荧光，在光动力诊断方面的潜力也备受人们关注［5］。

本研究显示，HMME-PDT治疗鲜红斑痣总有效率为97.78%。不同年龄组的疗效存在差异，这可能与年龄增加，皮损厚度、畸形血管数目及直径相对增加有关。病变程度不同，疗效亦有差异，粉红型患者皮损表浅，畸形血管直径相对较小，对治疗的反应也相对较好，这与Zhang等［6］的研究结果基本一致。不同皮损间的疗效无明显差异。本研究中HMME-PDT的主要不良反应为疼痛、肿胀、结痂、色素沉着，经处理后均有不同程度的缓解。但治疗不良反应与治疗效果是否有相关性仍需进一步研究。另外需要注意的是，治疗过程中需间断性监测功率密度、皮肤温度以及适时暂停，观察局部反应，避免发生皮肤坏死等情况发生。

高频超声不仅可用于测量皮肤厚度，还可用于皮肤组织的密度、大小、血流改变及皮肤附属器等的检测［7］，皮肤疾病最常采用的超声频率在15～20 MHz，其穿透深度可达10 mm，分辨率超过0.1 mm，能够清晰显示皮肤表皮、真皮层组织结构，在理论上高频超声技术能够满足鲜红斑痣患者皮肤病灶的测量评估要求。在本研究中，我们采用15 MHz的高频超声测量了鲜红斑痣患者对侧正常皮肤及皮损治疗前后的厚度及密度变化，初步探讨运用高频超声评判鲜红斑痣治疗效果的可行性。我们发现，HMME-PDT治疗后，鲜红斑痣患者皮肤的厚度变薄，密度变高，痊愈组、显效组的皮肤厚度变化最为明显，而痊愈组的皮肤密度变化比有效组更明显，提示HMME-PDT治疗的疗效与皮损的厚度及密度密切相关。

图2 高频超声测量海姆泊芬光动力治疗鲜红斑痣患者前后皮肤厚度及密度的变化 治疗前，扩张畸形毛细血管明显增多，由真皮浅层向深层扩张。治疗3次后，皮损部真皮浅层扩张的畸形血管减少，见少量星点状血流信号

表1 海姆泊芬光动力治疗鲜红斑痣的疗效

表2 海姆泊芬光动力治疗前后鲜红斑痣患者皮肤厚度及密度变化（±s）

表2 海姆泊芬光动力治疗前后鲜红斑痣患者皮肤厚度及密度变化（±s）

注：无效组患者仅有1例，不参与统计分析。差值为皮损治疗前后厚度或密度差值，a与有效组比较，P＜0.05

images/BZ_69_213_2686_2217_2822.png痊愈显效有效无效F值P值10 21 13 1 1.21±0.23 1.32±0.31 1.42±0.28 1.47 1.79±0.39 1.81±0.25 1.76±0.23 1.77 1.13±0.20 1.25±0.27 1.39±0.32 1.61 24.41±12.03 26.04±12.17 25.16±11.39 24.52 15.27±9.65 16.18±10.05 15.82±11.21 15.04 23.92±11.39 23.04±11.68 20.75±10.14 17.23------0.65±0.21a 0.56±0.88a 0.37±0.12 0.16 14.53＜0.001-------8.65±2.19a-6.86±2.79-4.92±2.91-2.19 5.43 0.008

由于本研究纳入病例数仅45例，加之随访时间较短，因此有必要继续开展较大样本量、较长随访时间的研究，以获得更可靠的证据。

光动力疗法是目前治疗鲜红斑痣较有效的方法，但这也是一项操作较为复杂、影响因素众多的技术，其操作治疗过程还有待进一步规范化，以便保证其疗效和安全性，为更多的患者带来治疗的希望。