心房颤动合并脑微出血患者抗凝治疗与症状性出血的相关性分析

喻志慧 周君 沈轲

华法林是心房颤动脑卒中预防及治疗的有效药物。非瓣膜性房颤患者一级预防荟萃分析显示，华法林与安慰剂对照相比可使脑卒中的相对危险度降64%，缺血性脑卒中相对危险度降低67%。每年所有脑卒中的绝对风险降低2.7%，全因死亡率降低26%。根据CHA2DS2-VASC评分系统，如评分≥2分，建议抗凝治疗，评分为1分，根据获益与风险衡量，可采用口服抗凝药、或阿司匹林、或不用抗栓药物，优选抗凝治疗。若评分为0分，不用抗栓药物［1-4］。脑微出血（CMB）已被证明是华法林相关性症状性出血（ICH）的危险因素，如何制订治疗决策是亟待解决的难题［5］。本探讨非瓣膜性心房颤动合并CMB抗凝治疗与ICH的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年6月至2015年12月本院非瓣膜性心房颤动患者198例，经心电图确诊。排除有肝、肾、血液、自身免疫性疾病、妊娠者。其中CMB组88例和无CMB组110例，脑微出血定义为在MRI的GRE-T2WI或SWI上表现为圆形或类圆形，且直径为2～5mm的低信号影，病灶周围无水肿，并排除潜在的伪影、苍白球钙化、血管流空效应、血管畸形及血管周围间隙扩大等造成的影响。

1.2 方法 根椐CHA2DS2-VASC评分系统进一步分组，≥2分华法林抗凝治疗，1分华法林抗凝、或阿司匹林、或不用抗栓药物。华法林目标值为2.0～3.0，口服华法林2～3d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持≥2d，此后根椐INR的稳定性数天至4周监测1次。所有组分别进行1年内随访，症状性出血（ICH）为终点事件，给予GRE-T2WI、SWI及头颅CT检查。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料均以（±s）表示，用t检验；计数资料以%表示，用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 其中吸烟、高血压病、糖尿病、空腹血糖、血小板平均容积、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。年龄、性别构成、胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯在两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

注：*与无CMB组比较，P＜0.05

类别 CMB组（n=88） 无 CMB组（n=110）年龄（岁） 68.9±10.7 67.6±11.6性别（男/女） 56/32 74/36吸烟［n（%）］ 22（25.0）* 16（14.5）高血压病［n（%）］ 47（53.4）* 38（34.5）糖尿病［n（%）］ 19（21.5）* 16（14.5）血小板平均容积 8.31±0.97* 7.77±0.85空腹血糖（mmol/L） 6.11±2.25* 5.54±1.57胆固醇（mmol/L） 4.94±1.77 5.11±1.16甘油三酯（mmol/L） 1.51±0.81 1.55±1.31高密度脂蛋白（mmol/L） 1.30±0.47* 1.52±0.42低密度脂蛋白（mmol/L） 2.91±0.99 2.87±1.00血小板数量（×109/L） 222.05±67.42 222.37±72.04同型半胱氨酸（mmol/L） 12.10±4.84* 9.97±3.78

2.2 两组出血转化情况比较 根椐CHA2DS2-VASC评分系统分组，CMB组（≥2分68例）较无CMB组（≥2分84例）患者华法林抗凝治疗后出血转化发生率更高，但差异无统计学意义。CMB组（1分19例）较无CMB组（1分26例）患者抗凝或抗栓治疗后出血转化发生率更高，但差异无统计学意义。见表2。

表2 两组出血转化情况比较

2.3 两组出血转化情况比较 按CMB数量及CHA2DS2-VASC进一步分层分析，微出血的数量＞4个，其出血转化发生率更高，差异有统计学意义。按微出血部位及数量进行分层分析，脑叶多发微出血＞2个，其出血转化发生率更高，差异有统计学意义。见表3。

表3 两组出血转化情况比较

3 讨论

房颤相关脑卒中与非房颤相关的脑卒中相比：症状重，致残率高，致死率高，易复发。已有研究表明，血栓栓塞事件风险高的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。导致这一现状的原因是多方面的，其中临床医生对于血栓栓塞并发症危害性认识不足以及对传统抗凝药物华法林增加出血风险过度担忧可能是其主要原因。实际上只要正确掌握适应证、动态评估出血风险、严密监测，脑卒中风险高的房颤患者抗凝治疗的获益远超过其风险［4］。脑微出血作为一种具有出血倾向的脑小血管病变，随着影像学技术的发展，其检出率越来越高。目前，大量研究表明，脑微出血与缺血性卒中、脑出血和溶栓或抗栓治疗后症状性脑出血关系密切。脑微出血反映了脑小血管的出血倾向，且与脑出血密切相关，脑微出血的部位、脑微出血的数目、抗凝药物、种族对脑微出血患者的卒中防治策略的选择可能有一定影响［6］。Naka等研究认为，CMB的存在增加抗凝药物相关性ICH的风险，87%的华法林相关性ICH患者可检测到CMB。与应用华法林而未出现ICH者比较，华法林相关性ICH患者存在更多的CMB。研究显示，华法林相关性ICH患者与自发性ICH患者比较，CMB在前者中更为常见。目前的研究均认为，CMB与抗凝药物相关出血风险增加有关［7］。但对有明确抗凝治疗适应证的CMB患者，目前还无充分证据表明CMB带来的风险是否抵消或超过获益，这让临床医生陷入两难的困惑中。寻找获益的人群、排除高风险患者可能是解决难题的好办法，本研究显示，脑叶多发CMB＞2明显增高症状性颅内出血，可能跟脑叶多发微出血多因淀粉样血管病变所致；当CMB＞4明显增高ICH发生率，或此数量可作为抗凝药物治疗的参考界线。由于受限于样本的数量，相关分组无法进一步细分，需要更大样本的研究细化及证实。