肺癌术后静脉血栓栓塞症危险因素及防护进展

朱琦瑶, 汤新辉, 刘华云

(1. 南华大学护理学院, 湖南 衡阳, 421001;湖南省肿瘤医院 2. 护理部; 3. 造口伤口失禁中心, 湖南 长沙, 410013)

肺癌是严重危害人类健康的常见肿瘤类型之一，根据2018年国际癌症研究机构(IARC)公布的全球癌症报告显示，肺癌的发病率(14.5%)和死亡率(22%)均为全球癌症发病率及死亡率之首[1]。外科手术是肺癌患者的首选治疗手段，而静脉血栓栓塞症(VTE)是肿瘤术后常见并发症，也是导致肿瘤患者死亡的第二大原因。调查显示，肺癌患者术后VTE发生率为12.6%，其中肺良性肿瘤术后VTE发生率约为7.5%，肺恶性肿瘤术后VTE发生率为16.4%[2]。因此对肺癌手术患者进行VTE防治具有重要的临床意义。

1 肺癌手术患者合并VTE的危险因素

病理学家Virchow提出血栓形成的三大原因是血管内皮损伤、血流淤滞及高凝状态，其中血液高凝状态是恶性肿瘤患者并发血栓的根本原因[3]。

1.1 肿瘤高凝状态的分子机制

肿瘤细胞释放炎性因子、激活凝血系统及抑制抗凝系统等，使患者存在高凝状态[4]。肿瘤细胞促凝活性(PCA)物质主要包括组织因子(TF)和癌促凝物质：①TF是跨膜受体和血液凝固的主要引发物质。肿瘤细胞表达TF并自发地将TF阳性微粒(MP)释放到血液中。MP是高度促凝血的小膜囊泡。肿瘤衍生的TF阳性MP水平增加与凝血激活有关。MP结合血管损伤部位最终形成血栓。因此，循环肿瘤衍生的TF阳性MP可以增加癌症患者VTE发生率[5]。Donnellan等[6]认为在某些情况下(包括恶性肿瘤)，多种细胞类型上的异常TF表达可导致其暴露于血管内隔室，也具有凝血激活的相关潜力。②来源于上皮组织的癌细胞，可以自发释放小的(0.1-1μm)含TF的颗粒，称为“微粒”。微粒促进凝结，并可在体内促进血栓形成[5]。

1.2 肺癌相关治疗导致血液高凝状态发生

1.2.1 手术： 手术时间延长、术中血肿压迫、术后制动以及其他因素都可能造成血管内皮损伤，导致患者静脉压降低、血流速度降低和血管狭窄，激活凝血系统并促进血凝块的形成。手术治疗期间，肢体低灌注状态和麻醉引起的静脉血流减少也是VTE的危险因素[7]。Salla等[8]通过检索1985年2月—2014年2月Medline和EMBASE数据库资料发现，手术是肺癌发生VTE的危险因素，肺癌手术后7 d内出现血液高凝状态峰值，术后1个月内VTE发生风险最高。Thomas等[9]认为接受肺癌手术的患者在出院后也发生了相当多的VTE事件，他们对234例肺癌术后患者出院后发生VTE的时间、手术类型进行分析比较后发现，44%VTE事件在患者出院后发生；与肺叶切除术相比，肺切除术后VTE的风险增加了3倍，开放性切除术后VTE事件发生风险是微创切除术后风险的3倍。

1.2.2 化疗： 化疗是恶性肿瘤患者预后的主要治疗手段，存在显著效益的同时也明显影响肺癌术后患者罹患VTE的风险，癌症血栓形成的基线风险在增加化疗后是健康人群的6.5倍。化疗药物可刺激和损伤血管内皮，不同的化疗方案可影响癌症患者VTE发生率。据一项回顾性队列研究显示，与其它化疗相比，接受顺铂类化疗方案的癌症患者发生VTE风险明显增加[10]。张晓然[11]比较了非小细胞肺癌(NSCLC)的3种标准化疗方案对患者凝血状态的影响，包括多西他赛联合顺铂(TP)、吉西他滨联合顺铂(GP)和培美曲塞联合顺铂(ALIMTA+DDP)，结果发现TP组患者化疗后血栓发生的风险明显高于ALIMTA+DDP组，原因是在应用TP方案时需口服地塞米松预防液体潴留综合征及胃肠道反应，而糖皮质激素可以刺激血小板生成，同时阻止活化凝血因子清除[12]，因而导致TP方案化疗后患者凝血功能变化显著。

1.2.3 中心静脉置管： 导管性静脉血栓发生的最主要原因是穿刺后血管内皮受到损伤，同时静脉血流淤积所致。一项对全球1 980例肺癌术后化疗患者进行的前瞻性研究[13]显示，在化疗最初的6个月中，有121例患者发生了VTE(6.1%)，其中3%的患有导管相关血栓形成。Kang等[14]认为经外周置入的中心静脉导管(PICC)的使用是肺癌患者发生VTE的风险因素之一。通过超声诊断的PICC相关性静脉血栓发生率为5.2%，每千根导管每天的VTE发病率为0.49%。另外导管尖端位置、患者置管史及置管选择的血管内径也是影响导管型静脉血栓发生的主要因素。研究[15]发现PICC的导丝更换可能与血栓形成的风险增加相关，PICC导丝更换术后患者VTE发生率约为未接受PICC导丝更换患者的2倍。

1.3 其它因素导致血液高凝状态发生

Lee等[16]发现腺癌组织学(与鳞状细胞相比)，也是转移性NSCLC中VTE的重要预测因子，其发生风险约是鳞癌等NSCLC的2～3倍。腺癌细胞可产生组织蛋白酶及分泌选择性P-蛋白和L-蛋白等黏蛋白，激活凝血系统，因此更易发生VTE。另外，年龄、肥胖症、静脉血栓栓塞病史、某些高凝状态(妊娠)已确定为VTE获得性危险因素[17]。

2 肺癌患者术后合并VTE的预防措施

医务人员应根据风险评估结果，对不同的VTE风险级别患者采取个体化预防策略。本研究参照《医院内静脉血栓栓塞症防治与管理建议》[18]及《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识(2018版)》[19]所推荐的预防措施，对肺癌术后患者的VTE预防护理进行阐述。

2.1 基础预防

基础预防主要包括以下几个方面：①健康教育：采用回授法[20]对患者进行VTE相关知识健康教育，及时评估患者及家属理解程度，可以有效提高患者健康素质、促进健康行为。②体位：卧床时抬高下肢，勿在腘窝、小腿下放置软枕，以免压迫血管。③呼吸功能锻炼：指导患者进行正确的缩唇呼吸、深呼吸及有效的咳嗽锻炼[21]，以促进其肺功能恢复。④肢体功能锻炼：协助患者由远及近被动按摩腓肠肌，鼓励其配合深呼吸频率自主行踝泵运动[22]。赵婷等[23]以深呼吸为节拍，引导足踝主动屈伸运动时发现，研究组患者股静脉血流峰速度、血流速度增大时的持续时间及血流量均大于对照组。

2.2 物理预防

出血风险较高的VTE患者以及高危患者应给予物理预防，包括抗栓弹力袜(AES)、间歇充气加压装置(IPC)等。早期开始对下肢进行机械加压对预防深静脉血栓形成(DVT)具有重要意义[23]。AES：AES根据人体生理学原理，产生一次即时的、对深静脉作用的逆行压力波，促进静脉回流血液保持脉动和循环，有效预防DVT形成[24]。AES使用前应对患者的血液循环、皮肤状况进行评估，腿部血液循环不良、皮炎等禁止使用；测量患者大腿及小腿的最大周径，选择合适的AES。秦素芳等[25]设计了梯度弹力袜标准作业流程，发现临床上规范使用梯度弹力袜可有效改善下肢静脉回流和足背皮肤温度。IPC：IPC通过对肢体间断充气加压增加静脉血液流动，有研究[26]对IPC预防术后患者DVT的临床效果进行系统评估，认为IPC单独及联合药物预防术后患者DVT均有明显的疗效。高素平等[27]对483例妇科术后患者采用气压治疗仪预防下肢静脉血栓，结果显示应用气压治疗仪的实验组预防下肢静脉血栓效果显著，显效率达99.38%。

2.3 药物预防

对于无抗凝治疗禁忌的肿瘤住院患者，若患者的活动量不足以减少VTE的危险(如卧床)或属于VTE高危患者，应进行预防性抗凝治疗[28]。临床上常使用的抗凝药物有：①低分子肝素(LMWH)：常见的包括依诺肝素钠、达肝素钠等，因不需要常规的血液监测，出血并发症少，使用方便[29]。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)推荐低分子肝素用于临床癌症患者VTE预防[30]，但对于其使用的最佳剂量和标准化问题，仍有待解决。②华法林：华法林抗凝作用机制主要是抑制依赖维生素K的相关蛋白而阻止血栓形成。美国国家综合癌症网络(NCCN)指出如果华法林用于长期治疗，应该与普通肝素、低分子肝素同期给药至少5 d，并且在停止该药物之前国际标准化比值(INR)应达到≥2[31]。华法林对不同个体所使用的剂量与效应之间关系不一，其抗凝的有效性决定了使用的疗效和副作用，所以在治疗过程中应密切观察患者反应。③新型口服抗凝药(NOAC)：主要包含利伐沙班、阿哌沙班等。利伐沙班虽已被批准用于接受髋或膝关节置换术患者DVT的预防，但由于该药物主要经肾脏消除，因此应该避免用于有严重肾损伤的患者。阿哌沙班是主要经肝脏代谢的另一种针对Xa因子抑制剂，但被证实与严重的出血事件风险增加有关[32]。另外由于缺乏更多癌症患者参与的临床资料，NCCN指南小组目前不建议在对癌症患者进行预防性或治疗性抗凝时使用此类药物。目前关于肿瘤患者使用抗凝药物的具体时间和方案仍存在争议，应通过大数据的实验来证实最佳的肿瘤患者个体化抗凝计划。

3 小结

综上所述，本研究从肺癌手术患者VTE危险因素入手，针对临床上肺癌术后患者常见的风险因素及防护措施进行阐述。虽然临床上大部分护理措施在一定程度上均可有效预防VTE事件发生，但由于目前大多数研究为回顾性调查，并且极少存在针对肺癌手术患者而进行的临床研究。因此加强肺癌患者血栓形成机制的研究，开展前瞻性大样本的随机对照试验，形成肺癌手术患者VTE预防的临床路径是未来研究的重点。