基于2016 WHO分型和IPSS-R危险分层的老年骨髓增生异常综合征分析

作者单位：210009江苏省南京市，东南大学附属中大医院血液科

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。其起病隐匿,以骨髓一系或多系病态造血,外周血细胞减少及高风险向急性白血病进展为特征[1-2]。该病高发于老年人且异质性高,部分病人诊断困难,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)多次修订分型标准[3-4],国际预后积分系统(International Prognostic Scoring System,IPSS)也在不断改进[5-6]。本文对111例初发MDS病人按照2016 WHO分型标准重新分型并与2008 WHO分型结果进行对比,同时将修订后的IPSS(Revised IPSS,IPSS-R)积分结果与传统的IPSS积分结果进行对比,评价新老WHO分型标准以及IPSS、 IPSS-R积分系统对MDS病人诊断、危险分层的精准性,比较老年与非老年MDS病人临床及实验室指标之间的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2004年9月至2018年2月于东南大学附属中大医院血液科就诊的初发MDS病人111例为研究对象，所有病人均经细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学确诊和分型(WHO 2008和2016诊断分型标准)。其中老年(≥60岁)MDS病人 65例,中位年龄75岁(60～91岁),非老年(<60岁)MDS病人 46例,中位年龄48岁(6～59岁)。

1.2 方法

1.2.1 资料收集:收集初诊时病人的一般信息,包括性别、年龄、血常规、生化、骨髓穿刺涂片形态学等检查结果。

1.2.2 染色体核型分析:采用骨髓细胞短期培养法及G显带技术,染色体异常及命名的确定根据《人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)2005》。采用荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)检测常见的5号、7号、8号、20号及Y染色体异常,荧光探针购自广州安必平医药技术股份公司,具体操作参考文献[7-8]。

1.3 WHO分型及IPSS评分 参考文献进行WHO分型及IPSS评分[3-6]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件,计数资料用例数(百分)描述,组间比较采用χ2检验(或Fisher精确概率检验),计量资料用中位数(四分位数)描述,组间比较采用非参数Mann-Whitney检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2016、2008 WHO分型结果对比 新老分型之间吻合度较高,本组老年组8例、非老年组7例MDS-U(2008 WHO)在2016 WHO分型中分别更精准地分在MDS-U伴有单系发育异常和全血细胞减少(老年组和非老年组各2例)、MDS-U基于典型的细胞遗传学异常(老年组6例,非老年组5例)。见表1。

表1 2016 WHO分型与2008 WHO分型结果对比(n)

注：SLD:单系发育异常;MLD:多系发育异常;RS-SLD:单系发育异常伴有环状铁粒幼细胞;RS-MLD:多系发育异常伴有环状铁粒幼细胞;EB-1:原始细胞过多-1;EB-2:原始细胞过多-2;RCUD:难治性血细胞减少伴单系发育异常;RCMD:难治性血细胞减少伴多系发育异常;RARS:难治性贫血伴环状铁粒幼细胞;RCMD-RS:难治性血细胞减少伴多系发育异常和环状铁粒幼细胞;RAEB-1:难治性贫血伴原始细胞增多-1;RAEB-2:难治性贫血伴原始细胞增多-2;MDS-U:MDS不能分类。

2.2 IPSS和IPSS-R危险度分层分析 IPSS-R将各积分指标所对应的分值更加细化,而传统的IPSS评分相对简单,危险分层精准度不及IPSS。部分IPSS危险度分层相对低危的病人IPSS-R危险度分层更加高危,本组中IPSS-R评分高危病人13例(老年组7例,非老年组6例)在IPSS评分中仅1例高危。此外,本组研究发现IPSS-R危险度评分极高危病人中，老年组比例明显高于非老年组,差异有统计学意义(P=0.044),见表2，3。

表2 IPSS-R与IPSS危险度分层比较(n)

表3 2组IPSS-R危险度分层的比较(n,%)

注：与老年组比较,*P<0.05

2.3 2组临床及实验室参数比较 与非老年组比较,7号染色体异常在老年组中检出率更高,差异有统计学意义(P=0.047);老年组病人血小板计数(PLT)、血尿素氮(BUN)、及血肌酐(SCr)水平均高于非老年组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01);2组性别、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(HGB)、乳酸脱氢酶(LDH)水平、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、骨髓原始细胞比例、肝脾淋巴结肿大、复杂染色体核型比例方面差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

3 讨论

MDS高发于老年人,大多数病人骨髓细胞形态学检查可发现一系或多系病态造血,伴或不伴有原始细胞。由于无效造血,病人外周血血常规检查常表现为一系或多系血细胞减少[1]。部分病人染色体核型检查可检出5q-,7q-,+8,20q-,-Y等异常[9],这些异常由于在MDS中检出率高且具有一定的特异性,因此被认为对MDS的诊断具有指导意义。MDS临床表现异质性高,一些不典型的病人诊断难度很大且往往伴有争议,因此对疾病的认识和总结仍需不断提高[10]。2016年WHO对2008年的诊断分型标准进行了修订,2012年MDS预后国际工作组在原有IPSS积分系统上对其进行了修订,提出了IPSS-R积分系统。正确的诊断以及危险度分层对每一位MDS病人都显得尤为重要。

表4 2组临床及实验室参数比较[M(Q1,Q3)]

注：与老年组比较，*P<0.05,**P<0.01

结合本组65例老年和46例非老年MDS病人2008和2016 WHO分型结果发现,相比于2008分型,2016分型更加准确与全面,2016分型更强调骨髓病态造血在诊断与分型中的作用。其对MDS-U这一类型进行了更加详细的解读与分组,将MDS-U又细分为MDS-U伴有外周血1%原始细胞;MDS-U伴有单系发育异常和全血细胞减少;MDS-U基于典型的细胞遗传学改变,使原本相对混乱的这一分组更加规范。

对比IPSS和IPSS-R积分系统结果发现,由于IPSS-R对各积分指标分值划分更加细化,部分IPSS危险度分层相对低危的病人IPSS-R危险度分层更加高危。本组老年和非老年MDS病人中各有2例按IPSS危险度分层为中危-1,而按IPSS-R危险度分层则为高危。根据美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[11],IPSS危险度分层为中危-1的病人与IPSS-R危险度分层为高危的病人治疗选择是不一样的,因此,IPSS-R危险度分层对指导临床治疗意义更大。本研究显示，老年MDS病人分层为极高危及以上的比例显著高于非老年病人,其他各类型虽未见明显统计学差异,但已有一定趋势,老年MDS病人相对非老年病人往往积分更高,危险度分层也更高,提示老年MDS病人预后更差。

对各临床及实验室检查结果分析发现,老年组MDS病人7号染色体异常的比例明显高于非老年组病人。7号染色体异常主要指-7和7q-,各预后积分系统都提示其与不良预后相关[5-6],进一步提示老年病人预后不良。老年组MDS病人肾功能相对于非老年组病人更差,这可能是老年病人体质的正常表现,但也提示我们在治疗时要更加关注病人的基础体质,特定条件下要调整用药剂量或疗程,不可疏忽。本组老年病人PLT高于非老年组,可能与部分老年病人合并有骨髓增殖性肿瘤(MPN)有关,其具体意义有待进一步研究。2组病人之间17号染色体异常比例差异虽没有统计学意义,但在老年组已有升高趋势。染色体易位在MDS病人中检出率不高,各染色体易位在MDS发病及诊断中作用的研究也有限[9,12]。本组65例老年MDS病人共有3例病人检出染色体易位,且均涉及到17号染色体,3例病人中1例病人IPSS-R危险度分层为高危,2例为极高危,染色体易位的出现可能提示预后不良。目前,17号染色体异常在MDS中的作用并没有像7号染色体异常那样得到公认,但人类重要的抑癌基因TP53就定位于17号染色体短臂,其功能紊乱已被证明几乎与所有肿瘤的发生有关[13-15],因此17号染色体异常在MDS中的作用需要进一步的研究论证。

综上所述,老年MDS病人有着与非老年MDS病人不同的细胞遗传学特征,其危险度分层相对更高危,预后不良。运用最新的诊断分型标准及预后积分系统有助于对MDS病人进行更加准确的诊断及分组,指导临床治疗。