多西他赛联合洛铂对老年晚期EGFR阴性非小细胞肺癌病人疗效及免疫功能的影响

作者单位：246000安徽省安庆市，中国人民解放军海军安庆医院呼吸科

肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一,发病率和致死率居恶性肿瘤的首位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%,其癌细胞生长分裂比小细胞肺癌慢,扩散转移相对较晚[1-3]。肺癌根治术对早期NSCLC病人有较好的治疗效果[4]。但多数病人发现时已处于中晚期。根据美国社区癌症中心协会(ACCC)的NSCLC病人处理指南,Ⅳ期病人治疗策略以化疗为主。以铂类为主,联合其他化疗药物是治疗晚期NSCLC的标准化疗方案。本研究比较使用多西他赛分别联合洛铂以及联合卡铂,治疗老年晚期EGFR阴性NSCLC的疗效及对病人免疫功能水平的影响,以期为该病的治疗提供临床用药依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2014年6月至2016年6月我院收治的年龄>60岁的老年晚期EGFR阴性NSCLC病人90例,按照随机数字表法分为对照组与观察组,每组45例。对照组男28例、女17例,年龄62～73岁,平均(68.1±7.2)岁;合并疾病:高血压10例,糖尿病12例,高胆固醇血症8例;鳞癌23例、腺癌21例、大细胞癌1例。观察组男26例、女19例,年龄61～75岁,平均(67.7±7.5)岁;合并疾病:高血压8例,糖尿病10例,高胆固醇血症9例;鳞癌25例、腺癌18例、大细胞癌2例。纳入标准:所有入选病人均经CT辅助检查结合病理诊断,确诊为EGFR阴性NSCLC Ⅳ期病人。(2)年龄60～80岁,思维正常且具备正常语言交流能力。(3)Karnofsky评分≥70分;(4)预计生存期大于6个月。排除标准:(1)合并风湿性心脏病、肝肾功能不全、哮喘等其他严重疾病者;(2)对研究所用药物过敏者。所有病人及其家属均知情并签署知情同意书。2组病人一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 2组病人入院后均给予常规对症治疗。对照组在常规治疗基础上给予多西他赛联合卡铂治疗:第1天,多西他赛(浙江海正药业股份有限公司)70 mg/m2,静滴1 h,第2天,卡铂(齐鲁制药有限公司)10 mg/m2,静滴1 h。观察组在常规治疗基础上给予多西他赛联合洛铂治疗:第1天,多西他赛70 mg/m2,静滴1 h,第2天,洛铂(德国爱斯达制药股份有限公司)30 mg/m2,静滴1 h。3周为1疗程,2组病人均治疗2个疗程。2组病人均在治疗前1 d给予地塞米松预处理:口服地塞米松(广西万德药业股份有限公司)0.25 mg/次,3次/d,以防止呕吐等不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效:近期疗效按WHO标准[5]。完全缓解:肿瘤病变完全消失,维持4周以上;部分缓解:肿块缩小≥50%,维持4周以上,测量可采用双径测量或单径测量;稳定:肿块病灶的两径乘积缩小≤50%或增大≤25%,无新病灶出现,维持4周以上;进展:肿块病灶的两径乘积增大≥25%或出现新病灶。总有效率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

1.3.2 1年生存率及中位生存时间(MST):所有病人治疗后均定期接受随访,观察期均为2年,以死亡为随访终点。绘制kaplan-meier生存曲线,计算1年生存率及MST。

1.3.3 T淋巴细胞水平:分别于治疗前后,采集2组病人空腹静脉血5 mL,4000 r/min离心15 min,收集上层血清。采用流式细胞计数仪(赛默飞世尔科技有限公司公司)检测血清中CD3+、CD4+、CD8+水平,并计算CD4+/CD8+比值。

2 结果

2.1 近期疗效 对照组完全缓解3例,部分缓解22例,稳定12例,进展8例,总有效率为82.22%;观察组完全缓解5例,部分缓解27例,稳定9例,进展4例，总有效率为91.11%。2组疗效分布差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 1年生存率、MST比较 所有病人均获得随访。对照组1年生存率为66.7%,MST为15个月;观察组1年生存率为82.2%,MST为20个月,2组1年生存率、MST比较，差异具有统计学意义(log-rank χ2=7.992,P=0.005)。见图1。

2.3 T淋巴细胞水平 治疗前2组病人血中CD3+、

CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均显著升高,CD8+水平显著降低(P<0.05);且治疗后观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均明显高于对照组,CD8+水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

图1 2组病人Kaplan-Meier生存曲线图

表1 2组治疗前后T淋巴细胞水平比较

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

3 讨论

晚期NSCLC病人的治疗主要以化疗为主,化疗可以明显延长病人的生存期,但会导致病人出现胃肠道不良反应及免疫功能下降等。洛铂对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用,可用于多种恶性肿瘤的治疗。多西他赛为M期周期特异性药物,可促进小管聚合成稳定的微管并抑制其降解,显著减少小管数量,并破坏微管网状结构,对多种人体肿瘤细胞株有细胞毒作用[6-8]。因此,本试验选取多西他赛作为辅助化疗药物,比较了其分别联合洛铂与卡铂治疗NSCLC的疗效及对病人免疫功能的影响。

研究表明,伊立替康联合洛铂二线治疗晚期NSCLC的临床疗效高于联合使用卡铂[9]。顺铂为第一代铂类药物,与多西他赛联合顺铂治疗NSCLC比较,多西他赛联合洛铂方案治疗临床不良反应较低,病人耐受度更高[10]。本研究结果显示,治疗结束后,对照组总有效率为82.22%;观察组总有效率为91.11%,差异无统计学意义(P>0.05)。对照组1年生存率为66.7%,MST为15个月;观察组1年生存率为82.2%,MST为20个月,2组比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。本文结果提示，与多西他赛联合卡铂相比,多西他赛与洛铂联合用药治疗老年晚期EGFR阴性NSCLC,虽近期疗效无明显差异,但可延长病人MST,具有更好的远期效益。其原因可能为洛铂属于第三代铂类药物,可进一步降低化疗对病人造成的不良反应。

T淋巴细胞来源于骨髓的多能干细胞,具有免疫活性,发挥细胞免疫及免疫调节等功能。研究表明,联合治疗可增强机体对老年NSCLC病人血清中T淋巴细胞亚群水平的调节作用[11]。本研究结果显示:治疗后,对照组及观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均显著升高,CD8+水平显著降低;且观察组上述指标变化趋势较对照组明显(P<0.05)。提示多西他赛与洛铂联合用药,对老年晚期EGFR阴性NSCLC病人T淋巴细胞亚群的调节能力,较多西他赛联合卡铂强。恶性肿瘤病人多存在免疫功能下降等现象,洛铂为第三代铂类药物,可显著提高NSCLC病人细胞免疫,降低化疗的不良反应,对于改善病人预后及延长病人生存期有明显作用[12]。洛铂对NSCLC有明显的疗效,与多西他赛合用时,可产生协同的抗肿瘤作用,且洛铂与多西他赛合用产生协同作用的概率大于多西他赛联合顺铂与卡铂[13]。因此推断,多西他赛联合洛铂对T淋巴细胞调节作用更强,与洛铂对病人细胞免疫的调节作用及联合用药产生的协同作用有关。

综上所述,多西他赛联合洛铂治疗老年晚期EGFR阴性NSCLC具有较好的临床综合疗效,可改善病人免疫功能,延长病人生存时间。