小剂量托伐普坦对超高龄慢性心力衰竭患者的疗效及安全性评价

姚璐，陈艳梅，武云涛，田国祥，张峰

心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，严重影响患者的生存质量及寿命[1,2]。随着人口老龄化进程的加速，心衰人数的不断增多已成为重要的社会公共卫生问题[3]。据统计，全世界心力衰竭的患病率为1%～2%，70岁以上患者占10%以上[4]。故因心衰而住院的患者在逐年增加。近年来心衰的治疗已获得进步，但5年内心衰患者死亡率仍高于50%[5]。高容量负荷、低钠血症是慢性心衰患者预后不良的危险因素[6]，尤其对于高龄慢性心衰患者，袢利尿剂的应用最为广泛，易造成患者的电解质紊乱、利尿剂抵抗、血容量不足、肾脏损害等问题。托伐普坦是一种新型的选择性精氨酸血管加压素（AVP）受体拮抗剂，自2003年开始，已有多项临床研究观察托伐普坦在心衰治疗中的作用。然而目前关于小剂量托伐普坦在超高龄慢性心衰患者中的临床研究，特别是观察时间为1个月的研究相对较少。本研究选取了12例超高龄慢性心衰患者，在常规治疗效果不佳的情况下加用小剂量托伐普坦片，观察用药1个月内其疗效及安全性，为今后在高龄老年人群中的应用提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2017年2月至2018年11月于解放军总医院第七医学中心干四科住院的慢性心衰患者12例，均为男性，最小年龄为85岁，最大年龄为97岁，平均年龄为（91.2±5.5）岁，病程（16.9±7.6）年，基础疾病均伴有冠心病、高血压、外周动脉粥样硬化等。慢性心衰诊断参照：《慢性心力衰竭诊断治疗指南》诊断标准[7]。所有患者心功能按纽约心脏病学会（NYHA）分级标准为Ⅲ～Ⅳ级。排除标准：①预计30 d内行植入型辅助循环装置或心脏移植的患者；②急性心肌梗死；③血钠＜120 mmol/L；④严重的脑血管类疾病；⑤恶性肿瘤；⑥严重肝肾功能衰竭导致的心衰。

1.2 治疗方法所有患者一般治疗包括卧床、吸氧，在基础疾病治疗及规范的抗心衰治疗的基础上，加用托伐普坦片（苏麦卡，规格15 mg，浙江大冢制药有限公司）7.5 mg，1/d，口服。在连续服药第3 d、第7 d、第30 d时，观察患者的电解质、心功能、尿量、血压、心率等相关指标的变化情况。常规的抗心衰治疗药物包括硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI/ARB）、利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等。

1.3 观察指标观察所有患者的临床症状，并记录以下检测指标：①治疗前后24 h尿量，治疗前尿量为患者应用托伐普坦片前24 h的尿量；②治疗前后电解质（血钠、血钾）、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）、肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）的变化：所有患者取空腹肘静脉血，离心取血清，采用罗氏公司MODULAR全自动生化分析仪测定；③脑钠肽（BNP）的变化；BNP由我院检验科采用Alere公司的Alere Triage荧光免疫分析仪测定；④生命体征（血压、心率）情况：对患者治疗前后的血压、心率进行测定，取平均值。治疗过程中严密观察药物的不良反应，如出现肝肾功能及电解质的明显异常，必要时停药，并立即进行相应的处理。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件进行分析，血钠、血钾、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿素氮、尿酸、BNP、尿量、血压、心率采用均数±标准差（±s）表示，自身前后比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后生化指标及尿量的变化治疗后第3 d、第7 d及第30 d，患者血钠分别上升至（140.6±3.5）mmol/L、（142.1±6.3）mmol/L、（139.9±3.5）mmol/L，与治疗前（132.2±5.3）mmol/L相比，差异均有统计学意义（P＜0.05），且未出现明显的高钠血症。治疗后患者的BNP水平逐渐下降，治疗后第7 d及第30 d分别为（550.1±127.5）pg/ml、（499.1±109.6）pg/ml，与治疗前（1313.5±350.4）pg/ml相比，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗后患者的尿量也逐渐增多，治疗后第3 d（1912.4±309）ml/24 h及第7 d（1791.2±264.9）ml/24 h，与治疗前（879.6±143.9）ml/24 h比较，差异有统计学意义（P＜0.01），且在治疗后30 d内患者尿量可持续高于治疗前水平。所有患者的血钾水平、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶）、肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）与治疗前相比均无显著变化（P＞0.05）（表1）。整个观察期间1例出现口干症状，1例有尿频表现。

2.2 患者治疗前后生命体征的变化治疗后第7 d及第30 d，患者的血压、心率与治疗前相比均有下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

3 讨论

表1 患者治疗前后生化指标及尿量的变化（±s）

表1 患者治疗前后生化指标及尿量的变化（±s）

注：Na：血钠；K：血钾；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；Cr：肌酐；BUN：尿素氮；UA：尿酸；BNP：脑钠肽；与治疗前相比，aP＜0.05，bP＜0.01

项目 治疗前 治疗后第3 d 治疗后第7 d 治疗后第30 d Na（mmol/L） 132.2±5.3 140.6±3.5a 142.1±6.3a 139.9±3.5a K（mmol/L） 3.9±0.3 4.0±0.4 3.9±0.5 4.3±0.4 ALT（U/L） 21.8±4.5 18.3±3.7 19.3±4.1 18.8±4.3 AST（U/L） 20.7±2.1 19.3±3.2 21.8±2.3 23.3±3.3 Cr（umol/L） 103.3±14.8 108.3±18.3 102.2±10.0 104.2±12.3 BUN（mmol/L） 8.1±2.3 7.9±2.26 7.8±2.1 8.2±2.3 UA（umol/L） 308±40.5 348±56.3 330±45.7 291±30.8 BNP（pg/ml） 1313.5±350.4 814.4±184.4a 550.1±127.5b 499.1±109.6b尿量（ml/24h） 879.6±143.9 1912.4±309b 1791.2±264.9b 1520.3±242.1a

慢性心力衰竭（CHF）是指心脏泵功能无法满足机体需要的一种心功能不全状态[8,9]，其发病与神经内分泌改变、心室重构等多种因素有关。研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，血管加压素分泌增加，肾脏排泄功能降低，导致心脏高容量负荷是心力衰竭的发病机制之一[10]。近年来心衰的发病率逐年上升，已成为危害人类健康的一大杀手，而心衰是老年患者的常见疾病。研究发现[11,12]急性和慢性心衰均会导致低钠血症，晚期心衰患者低钠血症的患病率会更高，发生率可高达28.5%[13]，尤其成为老年高龄心衰患者的治疗难点之一。因此及时有效的改善心力衰竭患者的临床症状、纠正治疗过程中导致的电解质紊乱，是降低病死率的关键之一。

托伐普坦（tolvaptan）是一种新型的非肽类选择性血管加压素V2受体拮抗剂，用于治疗伴心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征的高容或等容性低钠血症，是唯一获批治疗该症的口服选择性血管加压素V2受体拮抗剂[14]。治疗心衰基本药物为利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂及盐皮质激素受体拮抗剂。而利尿剂多为袢利尿剂、噻嗪类利尿剂等，使患者伴有低钠血症的发生率增加，同时利尿剂抵抗的发生也会严重影响患者的临床疗效[15]。严重的电解质紊乱会导致心律失常，加重心衰，影响其预后。而托伐普坦可与集合管上V2受体结合阻断其活性，从而阻断了V2受体介导的肾脏水的重吸收，减少了体液潴留，减低容量负荷，升高钠离子水平，帮助多余的水份从尿液中排出，而对钠、钾的影响小[16]，有利于消除周围水肿[17]。劳荣海[18]研究也表明，心衰在常规治疗基础上加用托伐普坦，可有效改善心衰患者心功能，并调节体内心钠肽、脑钠肽、内皮素、β内啡肽等神经内分泌因子水平。中国2018年心衰的诊断与治疗指南将托伐普坦推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向的患者，给予Ⅱa类推荐。

表2 患者治疗前后生命体征的变化（±s）

表2 患者治疗前后生命体征的变化（±s）

注：与治疗前相比，aP＜0.05，bP＜0.01

项目 治疗前 治疗后第7 d 治疗第30 d收缩压（mmHg） 126.3±9.5 117.2±4.0a 116.6±5.3a舒张压（mmHg） 70.1±5.7 64.0±3.8a 62.7±4.1b心率（次/min） 88.3±7.7 78.2±5.1b 74.4±5.2b

本研究发现，患者在原有常规治疗的基础上加用小剂量托伐普坦后，血钠水平较治疗前有所上升，并且无高钠血症情况发生，在治疗后30天内24 h尿量可持续高于治疗前水平，同时患者的心功能指标、血压、心率与治疗前相比均有明显改善。综上所述，对慢性心衰的超高龄老年患者，应用小剂量托伐普坦后，具有较好的临床疗效，且不良反应少，对患者的肝肾功能未见明显影响，观察期间仅1例出现口干症状，1例有尿频表现。分析原因可能为本研究观察的患者均为超高龄老年人，意识状态较常人反应迟钝，且部分患者留置尿管，因此患者中口干、口渴的主诉较少。因考虑老年人药物经肝肾代谢速度减慢，故本研究采用了小剂量的托伐普坦（7.5 mg/d）作为治疗量。本研究提示，小剂量的托伐普坦具有升高患者血钠水平、增加尿量，改善心功能，稳定血压、心率等作用。因考虑到患者的意识状态、一般状况、是否能配合治疗等因素，故入选观察的患者例数较少，因此今后还需加大样本量，同时还应观察常规剂量托伐普坦对超高龄患者的临床疗效及长期用药的安全性。此外长期应用托伐普坦的死亡率及再住院率也需进行进一步的评估，以期为慢性心衰的高龄患者提供更有效更安全的治疗途径。