女性急性心肌梗死患者单核细胞与淋巴细胞比值和短期内发生主要心血管不良事件相关性研究

秦雪婷，陈润都，张仲柏，刘锐，陈启文，张梅

急性心肌梗死（AMI）是指由于冠状动脉供血中断或不足而出现的局部心肌细胞坏死，是心内科常见的危急重症，基本病理变化是冠状动脉（冠脉）粥样硬化或不稳定斑块破裂导致血栓形成所造成的管腔狭窄、血流受阻[1]。当前AMI的发病率不断增加并呈现年轻化趋势，致残率及致死率极高，严重威胁人类健康[2]，因此早期预测、尽早进行危险分层意义十分重大[3]。

近年来研究发现单核细胞在冠脉粥样硬化性心脏病的形成过程具有重要作用[4,5]。首先，单核细胞可渗透至内皮间隙分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过吞噬大量的氧化低密度脂蛋白导致细胞内脂滴形成，最终形成泡沫细胞，进而导致粥样斑块的形成及失稳，是冠脉粥样硬化斑块形成的重要因素[6]。其次，炎症反应是动脉粥样硬化发生发展的另一重要环节[7]。单核细胞通过经典活化途径分化成为巨噬细胞M1型，该细胞能够分泌白介素-6，白介素-1β等多种促炎因子加剧炎症的产生，促进冠状动脉粥样硬化的发生发展[8]。因此，单核细胞数目增加可能会增加冠状动脉粥样硬化发生风险，促进AMI的发生[9]。

淋巴细胞包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞，是参与机体免疫应答的免疫细胞，还能够对应激状态下的机体进行调整[10]。有研究[11]显示当机体处于急性脑血管意外的应激状态时，淋巴细胞亚型之间的比例失调，数目减少。还有研究[12]发现，AMI发生时，机体处于应激状态下，此时淋巴细胞凋亡过多会导致其计数降低。因此，淋巴细胞数目变化可能与AMI的发生存在相关性。

单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）是否能够作为AMI发生的危险因素，是否能够预测急性心肌梗死患者长期或短期内的主要不良心血管事件（MACEs）是本课题组的研究重点。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准和分组依据纳入2013年1月1日至2017年12月31日就诊于中国武警特色医学中心的女性AMI 患者280例，根据入院后是否发生主要不良心血管事件（MACEs）分为MACEs组及非MACEs组。

1.1.2 诊断和排除标准诊断标准：参照《2010年中华医学会心血管病学分会AMI诊断和治疗指南》[13,14]。排除标准：急慢性炎症状态、恶性肿瘤、恶性肿瘤术后及肿瘤放化疗后状态、血液系统疾患、严重肝肾功能受损及免疫抑制剂服用状态[15,16]。

1.1.3 资料收集基本资料：包括年龄、身高、体重、腰围等。病史信息：包括吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、经皮冠状动脉介入手术史（PCI）、冠状动脉搭桥手术史（CABG）。辅助检查：选取距离心肌梗死发病时间最近的血常规及生化指标，包括血脂、肝肾功能、电解质、凝血常规，以及心脏彩超检测左室射血分数（EF值）。冠脉造影检查：明确病变支及病变程度。Killip分级：评价AMI后患者心力衰竭严重程度。药物治疗：住院用药包括利尿剂、强心剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、降脂药、抗血小板药或抗血小板药物的联合使用（拜阿司匹林联合氯吡格雷、拜阿司匹林联合替格瑞洛）等。

1.2 院内MACEs定义本次研究的MACEs 事件是指AMI患者入院后短期内所发生的主要不良心血管事件，包括：恶性致命性心律失常（恶性心律失常是指高度房室传导阻滞、室性心动过速、心室颤动等心律失常），再发心肌梗死、脑血管意外、心力衰竭、死亡。

1.3 统计学方法应用SPSS 20.0软件进行统计学分析，服从正态分布的计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；不服从正态的计量资料用中位数（四分位数间距）表示，采用U检验；计数资料用例数（百分数）表示，采用χ2检验。对于影响AMI患者院内发生MACEs的独立因素，采用Logistic回归分析。用ROC曲线描述单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）对院内MACEs发生的预测价值。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MACEs构成比根据MACEs定义总结AMI患者院内出现各种MACE事件的例数，恶性心律失常比率在所有MACE事件中占比最高，而再发心肌梗死占比最低（表1）。

表1 MACEs构成比

表2 一般资料比较（±s）

表2 一般资料比较（±s）

注：MACE：主要不良心血管事件；PCI：冠状动脉支架植入；CABG：冠状动脉旁路移植术；年龄不符合正态分布

观察指标 非MACEs（n=231）MACEs组（n=49）P值年龄（岁） 66.0（61.0，73.0）72.0（65.5，80.0）0.001吸烟（n，%） 72（31.2） 20（31.2） 0.192饮酒（n，%） 10（4.3） 2（4.1） 0.938高血压（n，%） 170（73.6） 34（69.4） 0.548糖尿病（n，%） 77（33.3） 18（36.7） 0.648冠心病病史（n，%） 43（18.5） 12（25.1） 0.001陈旧性心肌梗死病史（n，%） 13（5.7） 3（5.9） 0.641 PCI手术史（n，%） 9（3.9） 2（4.5） 0.805 CABG史（n，%） 1（0.3） 1（0.38） 0.914

2.2 一般资料及病史信息在280例女性AMI患者中，MACEs组与非MACEs组在吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、经皮冠状动脉介入手术史、冠状动脉搭桥手术史统计上无显著差异。入院前冠心病病史MACEs组高于非MACEs组（分别为25.1%和18.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）。MACEs组患者年龄72.0（65.5，80.0）岁高于非MACEs组年龄66.0（61.0，73.0）岁，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 辅助检查资料分析两组患者血生化检查结果显示：两组患者在三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、白细胞总数、中性粒细胞数目、淋巴细胞数目、单核细胞数目、血小板数目、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰胺转肽酶、白蛋白、总胆红素、乳酸脱氢酶、钠、纤维蛋白原等统计上无显著差异。而MLR、肌酐、尿酸、D-二聚体四项指标，MACEs组高于非MACEs组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 辅助检查资料对比（±s）

表3 辅助检查资料对比（±s）

注：WBC：白细胞计数；N：中性粒细胞计数；L：淋巴细胞计数；M：单核细胞计数；N/L：中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值；N/M：中性粒细胞计数与单核细胞计数比值；MLR：单核细胞计数与淋巴细胞计数比值；PDW：血小板体积分布宽度；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：谷氨酰转肽酶；ALB：血清白蛋白；TBIL：总胆红素；LDH：乳酸脱氢酶；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Cr：肌酐；UA：尿酸；Na：钠；FIB：纤维蛋白原；DD：D-二聚体；文中计量资料均不符合正态分布

观察指标 非MACEs（n=231） MACEs组（n=49） P值WBC（×109/L） 9.28（7.59,11.49） 9.02（7.76,11.44） 0.559 N（×109/L） 6.62（5.15,8.80） 6.69（4.76,9.12） 0.615 L（×109/L） 1.76（1.32,2.21） 1.55（1.21,2.03） 0.096 M（×109/L） 0.47（0.37,0.60） 0.46（0.37,0.67） 0.396 N/L 3.89（2.51,6.05） 4.05（2.62,7.08） 0.350 N/M 13.73（10.27,20.11） 13.48（9.06,18.17） 0.197 MLR 0.26（0.21,0.34） 0.30（0.23,0.42） 0.018 PDW（%） 12.30（11.10,13.90） 12.00（11.10,14.25） 0.978 ALT（μmol/L） 24.00（16.50,40.50） 23.00（14.00,35.00） 0.299 AST（μmol/L） 53.00（25.00,142.00） 24.50（21.75,153.75） 0.266 ALP（U/L） 82.00（70.00,95.00） 76.00（64.00,94.25） 0.102 GGT（U/L） 18.00（14.00,28.00） 18.00（14.50,26.25） 0.957 ALB（g/L） 38.70（36.30,41.10） 38.10（35.68,40.23） 0.291 TBIL（μmol/L） 11.60（8.60,14.48） 12.50（8.68,40.23） 0.586 LDH（U/L） 475.00（372.76,635.00） 479.50（422.25,692.75） 0.351 TC（mmol/L） 4.71（4.55,5.20） 5.06（4.61,5.22） 0.482 TG（mmol/L） 1.56（1.12,2.24） 1.56（1.19,2.34） 0.946 HDL-C（mmol/L） 1.07（0.89,1.27） 1.01（0.83,1.21） 0.181 LDL-C（mmol/L） 2.99（2.38,3.68） 2.79（2.15,3.61） 0.228 Cr（μmol/L） 56.00（49.25,69.00） 67.00（55.50,91.00） 0.001 UA（μmol/L） 281.00（233.50,337.50） 322.00（250.00,443.50） 0.004 Na（mmol/L） 139.00（136.75,141.10） 138.90（136.20,140.85） 0.482 FIB（g/L） 3.64（3.13,4.33） 3.73（3.06,4.56） 0.604 DD（μg/L） 488.75（317.92,724.49） 641.41（423.84,954.76） 0.025

2.4 冠脉造影检查及KIllip分级比较两组患者冠脉造影结果显示：MACEs组多支病变占比高于非MACEs组（分别为61.2%和45.9%），差异有统计学意义（P＜0.05）。KIllip分级3级及4级的患者所占比例在MACEs组明显高于非MACEs组（表4）。

2.5 住院用药比较两组患者住院期间用药：在服用β受体阻滞剂、ACEI、抗血小板药上差异无统计学意义（P＞0.05）；在服用利尿剂的患者所占比例（65.3%vs. 45.9%，P=0.010）和强心剂（24.5%vs. 8.2%，P＜0.05）上比较，MACEs组明显高于非MACEs组，差异有统计学意义；服用ARB类降压药，MACEs组（24.9%）低于非MACEs组（41.1%），P＜0.05，差异有统计学意义（表5）。

表4 冠脉造影检查及KIllip分级对比

表5 住院用药比较（±s）

表5 住院用药比较（±s）

注：ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂

观察指标 非MACEs（n=231）MACEs组（n=49）P值利尿剂（n，%） 106（45.9） 32（65.3） 0.010强心剂（n，%） 19（8.2） 12（24.5） 0.001 β受体阻滞剂（n，%） 140（60.6） 29（59.2） 0.487 ACEI（n，%） 94（40.7） 26（53.1） 0.112 ARB（n，%） 95（41.1） 12（24.9） 0.029他汀类（n，%） 224（97） 47（95.9） 0.705拜阿司匹林+氯吡格雷（=1）（n，%） 208（90） 42（85.7） 0.254拜阿司匹林+替格瑞洛（=1）（n，%） 23（10） 5（10.2） 0.565

2.6 Logistic回归将一般资料、病史信息、辅助检查、住院用药引入Logistic模型，对各项因素进行单因素分析时结果显示：年龄、MLR、尿酸、双支病变、多支病变、住院期间服用利尿剂、强心剂、ARB、降脂类药物可以显著影响MACEs事件的发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）；利用逐步回归筛选自变量后，结果显示MLR与MACEs事件发生风险之间仍然存在相关性，而KILLIP分级及他汀类药物等仍能显著影响女性AMI患者短期内MACEs事件发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）（表6）。

表6 多因素Logistic回归分析

2.7 ROC曲线分析ROC曲线下面积为0.607（95%CI：0.517～0.698；P=0.018），提示MLR对女性AMI患者短期内于院内出现MACEs事件具有预测价值，但敏感度及特异性相对较低（图1）。

3 讨论

AMI严重威胁着人类生命及生存质量，早期预防及早期治疗刻不容缓[17]。冠脉粥样硬化是AMI的病理基础，单核细胞参与冠脉粥样硬化的发生、发展及斑块的失稳[18]，因此单核细胞数目增多可能增加AMI的发生风险及不良预后。同时有研究发现淋巴细胞计数较低可能提示心肌梗死患者会出现不良预后[19]。既往研究[20]显示STEMI患者入院后即刻检测的MLR是与MACEs的发生具有密切相关性的独立危险因素。本文主要探讨了单核细胞与淋巴细胞比值与女性AMI患者预后的关系。

图1 ROC曲线分析

本次研究结果显示，MACEs组平均年龄较非MACEs组较高，提示年龄因素可能会影响女性AMI发生的严重程度及预后。高龄患者由于身体机能降低，器官功能衰退，在血管再通治疗中耐受性较差，AMI发生后病变复杂程度及多种并发症的产生影响AMI短期内预后。本次研究发现，出现MACEs的女性AMI患者约25.1%在本次AMI发病前有冠脉粥样硬化性心脏病病史。冠脉粥样硬化性心脏病病史基础上再次出现AMI的患者，在心脏血管代偿能力及心脏功能损伤后难以恢复供血供氧能力而导致最终出现MACEs。炎症指标如：白细胞总数、中性粒细胞数目、淋巴细胞数目等指标在本次研究的统计学分析中无明显差异。这可能与本研究血样采集时间并未统一，住院时间距离AMI发生的时间存在差异以及本研究仅集中于女性AMI患者首次住院期间短期内MACEs的发生率，研究时间较短有关。而我们将MLR作为分析指标，可以有效抵消不同时间段女性AMI患者产生的时间差异。生化检查结果对比发现，尿酸在MACEs组相对较高。高尿酸水平通常是体内代谢失衡的体现，是冠脉斑块形成的危险因素[21]。两组患者住院期间利尿剂、强心剂的使用上MACEs组明显高于非MACEs组，可能与患者在MACEs（例如：心力衰竭）发生时使用相关药物治疗相关。单因素Logistic回归分析显示MLR是女性AMI患者首次住院期间MACEs发生的独立危险因素，而在校正传统高危因素后，MLR与女性AMI患者短期内发生MACEs的风险之间的相关性有所降低。此外，年龄及尿酸依然是影响女性患者MACEs发生的高危因素。ROC曲线下面积为0.607，证实MLR可以用来作为预测女性AMI患者首次住院期间短期内是否发生MACEs。

Jin等[22]研究发现甘油三酯/高密度脂蛋白对AMI患者1年内发生MACEs事件有预测价值。王慧等[23]研究发现单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值可作为ST段抬高型心肌梗死患者院内出现MACEs事件独立的预测因素。Marco等[24]通过对6560例经介入治疗的急性心肌梗死患者进行6年随访，发现中性粒细胞/淋巴细胞可作为1年后心因性死亡的预测指标。研究患者AMI期间生化指标预测AMI患者预后，及早进行危险分层、二级预防对于改善AMI患者预后意义重大。本次研究结果提示，MLR能够作为女性AMI患者首次住院期间短期内发生MACEs事件的预测指标，其敏感性及特异性需要进一步研究证实，因此在后续研究中，本研究团队将进行多中心大样本研究及长期随访，明确MLR在女性AMI患者长、短期内发生MACEs事件中的预测价值，并希望通过联合其他指标提高其预测及诊断准确性。同时，本研究团队将进一步研究针对男性AMI患者具有预测价值的指标，帮助早期预防，早期诊断，以期最终达到降低AMI病死率的目的。