姜黄素治疗溃疡性结肠炎的研究进展

朱立伟 朱达坚

1 南方医科大学第二临床医学院，广东省广州市 510282； 2 广东医科大学顺德妇女儿童医院(佛山市顺德区妇幼保健院)

溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis，UC)是结肠的慢性炎性疾病，其特征在于结肠黏膜的弥漫性浅表炎症，其病变从直肠延伸至盲肠。由于目前临床上用于治疗UC的药物(包括氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂)都是西药，疗效欠佳且不良反应多，使得UC的治疗成为一个困扰临床医生的棘手难题。因此，寻找新的有效治疗药物成为UC研究领域的热点。姜黄素(curcumin)是从姜黄根茎中提取的一种植物多酚，是中药姜黄的主要成分。姜黄素作为辅助治疗诱导或维持UC缓解研究取得一定进展，本文就近年来姜黄素对溃疡性结肠炎的研究作一综述，以期为姜黄素的开发与应用研究提供参考。

1 姜黄素的概述

姜黄素，是从中药姜科植物姜黄、莪术、郁金等植物的根茎中提取出的一种多酚类化合物。姜黄素是姜黄发挥药理作用的主要活性成分，具有极其广泛的生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗微生物、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)、降血脂、神经保护[1]。

2 姜黄素对溃疡性结肠炎的作用

2．1 姜黄素治疗溃疡性结肠炎的体外实验研究 姜黄素的活性与以下功能有关：清除自由基；影响多种信号通路，特别是激酶(MAPK，ERK)；抑制多种促炎因子如前炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-8等；抑制NF-κB和AP-1而阻断各种炎症因子转录；抑制iNOS、COX-2、MCP-1(趋化蛋白-1)，减少前列腺素、一氧化氮产生，从而减少血浆渗出及白细胞游走趋化等升高IL-10的表达和激活PPAR-γ表达。在以下部分中，将简要介绍改善溃疡性结肠炎的重要机制。

2.1.1 调节Toll样受体4(Toll-like receptor,TCR-4)：TLR-4是细胞内模式识别受体，其对肠上皮损伤的反应和限制急性结肠炎小鼠模型中的细菌移位是必需的。 TLR-4的激活募集MyD88，其通过随后募集其他下游效应分子导致NF-κB的活化，从而诱导各种促炎和炎症介质。研究表明[2-3]，姜黄素通过抑制TLR-4受体和MyD88对TNBS诱导的实验性结肠炎发挥抑制作用。这些观察结果一起清楚地表明姜黄素在抑制IBD诱导的炎症中的有效性。

2.1.2 过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ)的增加： PPAR-γ是核受体超家族的成员，在结肠上皮细胞中以高水平表达，被认为在肠道中起重要作用。PPAR-γ被认为通过调节巨噬细胞向结肠炎症灶的募集来抑制炎症。Zhang等[4]观察到姜黄素通过激活PPAR-γ抑制TNBS诱导的结肠炎，提高了患病大鼠的长期存活率，促进了体重恢复，降低了大鼠结肠炎的宏观评分。此外还观察到，将姜黄素与地塞米松合用可改善PPAR-γ的表达，并抑制COX-2、PGJ2和PGE2.15的表达。

2.1.3 信号转导调节：信号转导途径在炎症级联反应中是重要的，并且被认为是溃疡性结肠炎患者治疗中的潜在分子靶标。p38 MAPK是几种靶基因的关键调节剂，最终控制单核细胞的浸润，急性肠道炎症和肠道电解质和水分泌。它们还调节细胞因子的产生以响应各种刺激并上调肠上皮细胞中的COX-2表达。姜黄素还原磷酸化p38 丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase, MAPK)但不能抑制结肠黏膜中JNK的活化[5-6]。姜黄素还抑制p38 MAPK的活化，并抑制IBD儿童和成人肠黏膜中的蛋白乙酰化(p300乙酰转移酶)[7]。姜黄素对DSS诱导的小鼠UC有治疗作用，其机制可能是通过抑制P38 MAPK信号通路，减少TNF-α等促炎因子的释放，从而减轻小鼠肠黏膜炎症损伤而发挥治疗UC作用[8]。另外，Yang等[9]证明给予姜黄素可显着减轻小鼠结肠中DSS诱导的结肠炎和STAT3信号传导的严重程度。姜黄素给药显著降低细胞周期调节因子CDK4和cylinD1的水平，作为CDK4-cylinD1复合物的上游调节剂的p53的表达被姜黄素处理抑制。姜黄素能够通过下调脾脏树突状细胞表达共刺激信号的能力，抑制树突状细胞抗原提呈功能和成熟，抑制促炎因子的分泌，进而抑制炎细胞浸润从而缓解炎症反应损伤。

2.1.4 核因子κB(Nuclear factor-κB, NF-κB)活化减少：关于肠道细胞，研究表明姜黄素抑制IL-1β介导的IC-1和IL-8基因在IEC-6，HT-29和Caco-2细胞中的表达[10]。研究表明[11]，姜黄素抑制NF-κB的活化，阻断细胞质IκB蛋白的降解，从而抑制结肠黏膜中促炎细胞因子的转录。姜黄素可抑制IBD模型大鼠肠黏膜胞质IκB的降解并抑制胞核NF-κB的激活，同时降低MMP-9的表达[12]。所有这些观察性研究表明，姜黄素可调节NF-κB活化，从而防止炎症级联反应和即将发生的结肠黏膜损伤。

2.1.5 细胞因子的调节：姜黄素对急性、亚急性和慢性炎症都有抗炎作用，可减轻炎性组织中性粒细胞浸润，抑制促炎性细胞因子TNF-α、IL-8、IL-1β的产生。姜黄素对DSS诱导UC小鼠CD4+T细胞亚群及T淋巴细胞衰减子(B And T Lymphocyte Attenuator,BTLA)表达显著升高，可能是通过调节CD4+/CD8+T淋巴细胞亚群间的平衡，抑制Th1型/Tc1型细胞分化，促使CD4+T淋巴细胞表面BTLA表达上调，降低免疫反应，发挥抗炎及治疗UC作用[13]。Sanchez-Munoz等[14]的研究表明，姜黄素通过降低促炎细胞因子(IL-1、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ)与UC和CD的起始和进展相关。它同时增加了抗炎细胞因子(IL-4、IL-10和IL-13)并引起炎症反应的减少，低细胞因子的过度表达，减轻大鼠结肠炎症，从而抑制过度“损伤—修复”所致的组织纤维化。

2.1.6 抗氧化应激：在患有结肠炎的啮齿动物中施用姜黄素显示出髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)活性降低，这可能部分降低了氧化应激，细胞因子级联和结肠炎[6]。Shukla等[15]实验表明姜黄素可以使大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)升高，表明姜黄素具有良好的抗氧化和抗炎作用，可消除细胞中的氧自由基，抑制组织中脂质过氧化反应，并能保护组织中的SOD活性，能够在溃疡性结肠炎的局部治疗中发挥作用。姜黄素可能通过调节氧化剂/抗氧化剂平衡和调节一些炎性内皮细胞因子(即TNF-α和NO)的释放而在溃疡性结肠炎中具有保护作用[16]。

2.1.7 抑制一氧化氮(Nitric oxide, NO)和一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)：体外研究[17]表明，姜黄素及其一些类似物在无细胞试验和细胞培养中是有效的NO清除剂。姜黄素下调结肠黏膜中iNOS的表达，这种效应可以减少亚硝酸盐的产生，最终降低大鼠实验性结肠炎的严重程度[6]。

2.1.8 维持肠道微生态平衡：在小鼠实验[18]中，姜黄素增加了菌群多样性，防止了与年龄相关的菌群多样性减少，增加益生菌。另外，姜黄素抑制细菌运动，有助于减少微生物侵袭性和降低整体疾病严重程度。姜黄素能维持肠道微生态平衡和微生物与宿主的关系。

2.1.9 减轻痛觉：通过观察口服姜黄素对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎大鼠的疾病活动指数，结肠组织学变化，结肠直肠扩张引起的腹部撤退反射，瞬时受体电位香草酸1(TRPV1)和磷酸化TRPV1的表达的影响的实验。口服姜黄素通过下调从背根神经节的肽能和非肽能伤害性神经元投射的传入纤维上的TRPV1的结肠表达和磷酸化可减轻葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎大鼠的内脏痛觉过敏[19]

2．2 姜黄素针对溃疡性结肠炎治疗的临床研究 目前不仅有众多姜黄素对溃疡性结肠炎的临床前研究，尚有部分姜黄素针对溃疡性结肠炎治疗的临床试验，这些研究表明姜黄素作为辅助治疗诱导或维持UC缓解显著有效。

2.2.1 姜黄素作为佐剂诱导溃疡性结肠炎的缓解：Lang等[20]选择轻度到中度活动性UC患者，这些患者对最大剂量的5-ASA口服和局部治疗没有反应；他们被随机分配到给予姜黄素胶囊(3g/d)或安慰剂并持续5-ASA 1个月的组。本研究报告了姜黄素组53.8%的患者症状缓解，而安慰剂组无缓解[优势比(OR)42，95%CI 2.3～760]。姜黄素组的临床反应(即临床评分下降，但不满足缓解标准)也较高(65.3% VS 12.6%，OR 13.2，95%CI 3.1～56.6)。Singla等[21]选择远端结肠中轻度至中度活动性UC的患者(肛门边缘<25cm的疾病受累)已经口服美沙拉嗪至少8周。他们被随机分配到给予姜黄素灌肠(NCB-02)加口服5-ASA或安慰剂灌肠加口服5-ASA 1次/d的组。该研究报告姜黄素组缓解率为43.4%，而安慰剂组为22.7%。姜黄素组的临床反应也较高(56.5% VS 36.4%)。 Masoodi等[22]选择轻度到中度活动性UC患者，患者被随机分配(使用计算机随机抽样表)接受姜黄素纳米胶束(80mg，3次/d，口服)加美沙拉明(3g/24h，口服)作为治疗组和安慰剂加美沙拉明(3g/24h，口服)作为对照组，为期4周。根据SCCAI，在基线和治疗的第2周和第4周结束时评估疾病的严重程度。该研究最后报告，在开始治疗后4周，病例组与对照组相比，排便紧迫性评分显著降低。病例组患者在治疗4周后总体情况优于对照组。总体而言，接受类姜黄素纳米胶束加美沙拉嗪的患者与治疗后第4周接受安慰剂加美沙拉嗪的患者相比，平均SCCAI评分显著降低(1.71±1.84 VS 2.68±2.09，P= 0.050)。黄敏等[23]选择82例内镜检查证实的UC患者，随机给予姜黄素口服联合皮下埋线治疗和口服柳氮磺吡啶，测定两组患者治疗前、后血清TNF-α、IL-8的水平。发现姜黄素联合皮下埋线治疗溃疡性结肠炎具有更好的临床疗效，能更好地改善患者的临床症状。

2.2.2 姜黄素作为佐剂维持溃疡性结肠炎的缓解：Hanai等[24]针对缓解期UC患者，随机分配口服姜黄素(2g/d)加磺胺嘧啶或美沙拉嗪，或安慰剂胶囊加柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪。基于治疗意图评估的复发率显示姜黄素与安慰剂之间存在显著差异(P=0.049)。此外，姜黄素改善临床活动指数(CAI)(P=0.038)和内镜指数(EI)(P=0.000 1)，从而抑制了与UC相关的发病率。

3 结论与展望

综上所述，姜黄素作为一种食品化工原料，具有多种生物学活性，不良反应小，安全性高，其次作为一种潜在的溃疡性结肠炎化学治疗性药物，在溃疡性结肠炎的基础实验研究和临床试验研究中皆展示出良好的应用前景。然而，因其作用机制复杂，与生物体内的多条细胞信号通路相关，目前还不能明确地阐述其靶向作用机制，影响其临床应用。故需要更多的基础实验与临床试验研究来推荐它作为溃疡性结肠炎的辅助治疗。相信在不久的将来，通过对姜黄素的研究，能为溃疡性结肠炎的治疗和缓解提供新的方向。姜黄素价格低廉，作为一种安全而作用广泛的天然产物，在溃疡性结肠炎的治疗中会具有极大的应用潜力。