谷氨酰转肽酶的研究进展

乔 杰 宋艳红

1 内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特市 010110； 2 内蒙古医科大学第四附属医院

GGT在哺乳动物体内分布广泛，人类体内编码GGT的基因位于22q11，血清GGT主要由肝脏产生，但其在肾脏中分布最多，其次是胰腺、肝脏、脾脏，另外在肺脏、脑、血管内皮细胞等器官组织中也有不少分布，经研究发现血清GGT与诸多部位的疾病发病、诊治有关。

1 GGT的分子结构与生物学功能

GGT的分子结构是由两个亚基组成，分别为大亚基(相对分子质量在45～65kDa范围内)和小亚基(相对分子质量为21～25kDa)，酶的活性中心有三个独立的亚结合位点：(1)γ-谷氨酰结合位点：主要与L-γ-(ɑ-甲基)-谷氨酰基化合物、D-γ-谷氨酰基、L-γ-谷氨酰基相结合。(2)甘氨酰基结合位点：对结合甘氨酸具有专一性。(3)半胱氨酰基的结合位点：只对中性L-型氨基酸作用性强。血清中GGT只对含γ-谷氨酰的化合物有专一性的催化作用，其在人体中通过转肽、自转肽、水解三类反应催化利用谷胱甘肽，成为细胞外谷胱甘肽合成与代谢的关键酶之一，维持细胞内抗氧化剂谷胱甘肽的水平[1]。GGT的另一生物学功能是介导细胞外谷胱甘肽水解成半胱氨酰甘氨酸，此反应会产生大量的过氧化氢和许多超阴离子自由基，导致许多体内有关氧化应激事件的发生，因此，血清中的GGT也可被认为是代表氧化应激的重要标志物。

2 GGT与疾病的关系

2.1 GGT与肝脏疾病 GGT在肝脏主要由肝细胞内的线粒体合成，存在于肝细胞的胞质与肝内胆管内皮细胞，当原发性肝癌发生时，肝肿瘤细胞大量增殖以及肝肿瘤细胞逆分化，使得GGT合成亢进；若肝脏肿瘤组织继续生长压迫肝内毛细胆管，造成胆汁排泄不畅，从而影响GGT的排泄，同时毛细胆管内压力升高，挤压刺激肝细胞使得GGT合成增多，最终均会导致血清中GGT含量显著升高，甚至达正常值的10倍以上，因此检测血清GGT含量有助于判断原发性肝癌的进展与预后。由于胆管淤积影响GGT排泄，研究报道血清中GGT含量亦有助于胆汁淤积性肝病的诊断与预后判断[2]。

有研究显示急性病毒性肝炎时肝细胞大量破坏及肝细胞通透性增加，大量GGT释放入血，血清中GGT含量变化有助于判断急性病毒性肝炎的严重程度及治疗情况，但慢性病毒性肝炎患者血清中GGT含量与健康对照组间比较，差异无统计学意义[3]。对于慢性肝炎而言，血清中GGT含量若有升高可作为判断炎症活动期的指标，为及时发现并治疗炎症及评估治疗效果提供重要临床参考。

血清中GGT含量还可作为诊断酒精性肝病及判断其严重程度的有效指标。酒精进入人体后只有5%～10%由肠胃代谢排出，而90%～95%的酒精是由肝脏排出，酒精被肝细胞内的乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶依次氧化为乙醛、乙酸，最终形成二氧化碳，而在乙醇氧化过程中脱下大量的氢离子与辅酶I结合，辅酶I便被还原成还原型辅酶I，其与辅酶I的比值上升，使得细胞的氧化还原反应发生变化，造成依赖于还原型辅酶I/辅酶I的物质代谢发生改变，从而成为代谢紊乱和致病的基础，另外，乙醛对肝细胞也具有损害作用，干扰肝细胞多方面的功能，如影响线粒体产生ATP、蛋白质的生物合成和分泌、损害微管使蛋白、脂肪分泌障碍而在肝细胞内聚集，肝细胞因渗透性膨胀致破裂，使得大量GGT释放进入血液，酒精有诱导微粒体酶的作用，微粒体酶也会促进肝细胞线粒体产生更多的GGT释放入血。已有研究表明,酒精性肝病组血清中GGT含量显著高于非酒精性肝病组与健康组，差异有统计学意义[4]。

2.2 GGT与糖尿病 糖尿病是一组由多种病因导致胰岛素分泌和(或)作用缺陷而引起的以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病，长期的糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱可导致眼、神经、肾、心脏、血管等组织器官发生不可逆转的进行性病变及功能减退，严重影响人类的生活质量甚至威胁到人类的生命安全。近年来国外有研究表明，血清GGT升高可作为糖尿病的预测指标和独立危险因素之一，在排除年龄、性别、饮酒、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)等混杂因素后，研究发现随着血清GGT浓度升高，空腹血糖及胰岛素浓度也升高，但自身对胰岛素敏感程度降低，提示GGT与胰岛素抵抗(IR)密切关联[5],可能机制为：GGT 通过氧化应激机制影响IR，血清中GGT升高提示有大量氧自由基存在，其损害红细胞膜后释放大量毒性金属离子(Fe2+、Cu2+等)引起一系列氧化反应，导致下游DNA、细胞和组织被氧化后产生大量有害的一氧化氮和活性氧，进而影响有关胰岛素分泌的信号通路；此外，GGT 还可通过影响一些有关脂肪细胞代谢的活性因子来促进IR 的发生，比如GGT 通过参与对瘦素的抵抗，减弱其抑制胰岛素分泌的作用，破坏胰岛素的正常反馈轴，导致高胰岛素血症和IR 的发生；GGT 也可能通过减少具有抗肝脏脂肪蓄积及抗炎作用的脂联素的分泌，进而引起IR 的发生。尤巧英等也研究发现血清GGT水平与C反应蛋白水平、2型糖尿病患者血糖水平二者呈现正相关，可能机制为氧化应激机制与炎症机制相互作用，增加炎症因子的释放，降低酪氨酸磷酸化、葡萄糖转移因子4mRNA等的表达水平，从而减弱组织对胰岛素的敏感性，产生IR[6]。

GGT除与糖尿病相关外，还与糖尿病并发症相关，有研究发现，2型糖尿病肾病患者血清GGT水平明显高于单纯2型糖尿病患者及健康人群血清GGT水平，差异有统计学意义，GGT可能是糖尿病肾病的独立危险因素之一，或可作为糖尿病肾病的预测指标[7]。研究还发现GGT与糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变相关。

2.3 GGT与冠心病 冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病，CHD)是指由粥样斑块沉积于冠状血管壁而引起管腔狭窄甚至闭塞，导致相应心肌缺血坏死的心脏病。动脉粥样硬化是导致冠状动脉狭窄及闭塞的主要原因，也是冠心病发生与进展的重要机制。动脉粥样硬化过程涉及血管内皮损伤、炎症反应、氧化应激等机理，其形成始于血管内皮细胞功能受损，血管内脂质、胆固醇、栓子及其他物质等在损伤的血管内壁处逐渐沉积，沉积物中的低密度脂蛋白成分进入血管壁并贮存于血管内膜中，低密度脂蛋白氧化与分解释放出大量炎症因子，促使单核细胞与平滑肌细胞聚集于血管内膜内，由此大量沉积物与炎症因子、炎症细胞形成脂质斑块，随后脂质斑块逐渐纤维化、钙盐沉积，形成粥样斑块，使得血管壁内层逐渐增厚变脆，血流通过减少，斑块逐渐增大、增厚致使冠状动脉管腔堵塞。Paolicchi等学者于2004年在外科手术切除的冠状动脉粥样斑块中首次发现GGT，表示GGT参与粥样斑块的形成[8]，后来研究也相继发现动脉粥样硬化斑块中GGT活性很高并参与氧化应激反应，成为心肌梗死和脑卒中的危险因素之一。目前已有多个研究证实，临床上使用的阿托伐他汀除有降脂作用外，还具有抑制氧化应激、炎症反应的效果，李刚等学者在探索阿托伐他汀对兔主动脉粥样斑块中GGT含量变化影响的研究中发现，高脂饮食组兔主动脉粥样斑块中的GGT、血管黏附因子与C反应蛋白(CRP)含量显著高于阿托伐他汀组，差异有统计学意义，表明GGT参与粥样斑块的形成且与可能与炎症因子有关，可能机制为：(1)血清中低密度脂蛋白(LDL)具有将血清中的GGT转运进入粥样斑块的作用，阿托伐他汀通过降低LDL含量进而减少其与GGT结合，使得粥样斑块中GGT含量降低。(2)CRP是目前反映动脉粥样硬化斑块炎症情况的一个重要且常用的检验指标，且已有研究表明血清GGT与CRP成显著正相关，GGT是催化含巯基抗氧化物代谢的关键酶，间接代表了体内氧化应激程度，即阿托伐他汀可通过抑制炎症和氧化应激反应减少斑块内GGT含量。(3)阿托伐他汀可通过抑制血管黏附因子，进而阻止单核细胞和平滑肌细胞黏附于血管内膜，减少斑块中GGT含量，总之，血清中GGT可成为预测动脉粥样硬化斑块发生与进展的独立因子之一[9]。

血清中GGT含量除与动脉粥样硬化斑块发生与进展相关外，还与CHD的危险因素相关。Labayen等国外学者研究指出血清GGT含量与三酰甘油呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关[10]，但国内外研究观点对其他种类的血脂异常情况与血清GGT含量的关系尚不确定。血清中GGT可通过氧化应激、炎症反应等机制参与高血压的发生与进展,Cheung等[11]研究指出血清中较高的GGT水平与高血压及其前期具有显著相关性。

2.4 GGT与慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)简称慢阻肺，是以持续气流受限并进行性发展为主要特征的一种疾病，2017版慢性阻塞性肺疾病GOLD指南将COPD定义修正为其呼吸道症状和气流受限是由有害气体和(或)颗粒导致肺组织和气道异常而引起[12]，但具体作用机制至今尚不明确。现已公认的机制有：(1)炎症机制：吸入的大量有害气体、颗粒刺激并激活气道和肺组织的炎症细胞，释放大量炎症介质(包括白三烯B4、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α等)破坏肺泡结构并促进中性粒细胞反应，中性粒细胞在发挥吞噬有害物质作用的同时，也与其他炎症细胞、炎症介质相互作用，破坏气道支撑结构和肺泡弹性结构，使得各级支气管管径变小，肺泡回缩力变弱，出现气体潴留、呼气流量减小；(2)氧化应激机制：有害气体、颗粒进入气道与肺组织，会引起机体的氧化应激反应，释放大量的氧自由基，导致机体氧化与抗氧化反应失衡，未被抗氧化的氧自由基会破坏气道与肺组织结构，使得管径变细、肺泡塌陷。近年来有新研究发现，产生于肝脏的GGT可能参与COPD的发病且与炎症因子相互作用促进病情的发展，孙得胜等[13]均研究指出COPD急性加重期患者血清GGT含量高于COPD稳定期、健康对照组，差异有统计学意义。杜飞等[14]学者指出COPD患者血清GGT含量高于正常人外，还与CRP呈正相关。但国内外对于GGT与COPD的发病关系的研究还甚少，具体作用机理尚不明确，故有待于针对GGT与COPD发病机制间的联系做进一步的研究。

2.5 其他 GGT可通过氧化应激、影响脂肪相关因子活性等机制参与胰岛素抵抗，进而通过影响肾小管Na+-H+交换、促使肾微血管缺血、干扰糖水化合物代谢等机制影响尿酸合成与代谢，导致高尿酸血症的发生与发展，有研究指出GGT可作为预测高尿酸血症指标，随着GGT含量增高，高尿酸血症患病率越大[15]。另外，有研究结果示，高血压患者血清中GGT含量与尿中微量白蛋白呈正相关。关于GGT与肥胖关系的研究也有报道，血清GGT含量与人体BMI呈密切正相关，即使GGT含量在正常范围内，随着GGT的升高，BMI也会有统计学意义的升高。

3 展望

随着对GGT生物功能研究的深入，越来越多的研究开始探讨它对肝脏以外器官病变的作用，为诸多器官、组织的病变提供更多的发病机理与治疗方向。GGT主要由肝脏产生，但其分布广泛，为大量研究提供良好的生物学基础，总体来说，对于GGT在肝脏以外的器官病变中发挥作用的研究较少，尤其是关于其在肺部的研究，寥若晨星，后续有着广泛的研究前景，继续研究GGT在诸多疾病中的作用机理，将有助于进一步深入地认识GGT，同时增加对相关疾病的认识。