日本药物临床试验知情同意发展状况及启示*

马大力 邓 蕊

随着2016年中国医药创新促进会加入国际药品制造商协会联合会，2017年国家食品药品监督管理总局(Chinese Food and Drug Administration,CFDA)正式加入国际人用药品注册技术协调会(The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH)，我国药物临床试验从实施到监管都迈上了一个新台阶。这对我国的药物临床试验来说不仅是一次机会，更是一场面对国际化浪潮的挑战。知情同意作为药物临床试验中保障受试者权益最重要的一环，保证其伦理性与科学性也是国际化评价的重要标准之一。目前我国药物临床试验知情同意依然存在诸多问题，如知情同意书书写不规范、知情同意过程信息告知不充分、伦理委员会审查不足等等[1-2]。日本作为ICH的发起国之一，同时也是国际药物临床试验质量管理规范ICH-GCP(Good Clinical Practice)的制定国之一，其知情同意发展经验将对我国大有裨益。本文通过内容分析法，对日本药物临床试验知情同意的发展状况进行研究，以期为我国知情同意发展提供借鉴，提高中国在国际药物临床试验中的国际认同力与竞争力。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

日本医学中央杂志创刊于1903年，收摘了日本国内出版的7 000多种医学、药学、牙科学、护理学及相关领域的期刊，是查找日本医学文献的重要工具书。计算机检索Web版医学中央杂志数据库，检索时限从数据库收录起始时间1983年至2018年4月5日，论文种类限定为原著论文，即具有独创性、新颖性，形式与内容均具有较高水准的文献。日文检索词为“治験(药物临床试验)”、“インフォームド·コンセント(知情同意)”。

1.1.1 文献纳入标准

研究范围为药物临床试验；研究内容与知情同意相关，可包括但不限于知情同意实施、问题、教育等；研究方法不设限制；文献语言种类限定为日文。

1.1.2 文献排除标准

研究范围为非药物临床试验；研究内容为专项药物临床试验科学性相关研究而非知情同意相关研究，如某药物临床试验的评价、某药物临床试验具体操作方法或某试验药物效果等。

1.1.3 文献筛选结果

初次检索文献得到163篇文献标题及摘要，经过阅读题目与摘要后，排除明显不符合纳入标准的文献后剩余62篇；可获得41篇全文。阅读全文后，再次根据纳入标准进行筛选，最终有38篇文献纳入研究。

1.2 数据分析方法

采用内容分析法对纳入文献进行研究。将有关知情同意的语句尽数抽取并编码；相似编码语句集合；集合后总结观点；辨别出相似观点，凝练成主题概念；最后与两位专家共同探讨凝练后的主题是否能合适归纳观点内容。

2 日本药物临床试验知情同意发展状况

整理和分析文献后，编码有关知情同意语句条目468条，汇集编码条目后建立集合80个，总结相似观点44个，进一步汇总观点23个，最终提炼形成6个主题。这6个主题基本上涵盖了日本药物临床试验知情同意各方面的状况、存在的问题及采取的措施。

2.1 知情同意的概念与重要性

日本有关知情同意的概念与重要性研究与我国基本无异。强调知情同意的有效性，即充足的信息、理解、自愿三要素是否完备[3-4]。并认为知情同意不仅是日本药物临床试验遵循的《医药品临床试验的实施基准》以及相关法规的义务要求，也扮演着医患沟通的重要角色以及评判药事国际竞争力的重要标准[5-6]。

2.2 受试者认知与决策

2.2.1 受试者对知情同意的认知状况

文献指出，日本医学院校中约70%的学生对临床试验认知程度较高，但参与意愿仅有38.7%[7]。相比年轻人，高龄者及有长时间住院经历的人更容易取得同意[6]。临床试验项目中，受试者对“自由参加退出权利”认知程度最好，对于“何时获得补偿”以及“试验药物副作用”项目认知程度最差，同时有关补偿以及副作用的问题是受试者最关注的问题[8-10]。日本受试者对试验期间知情同意的总体过程满意度较高[8,11-12]。

2.2.2 受试者参与试验的理由

75%以上受试者参与试验的主要理由是“医师的推荐”或者“信赖医师”[6，13-17]；其次是志愿者精神，“感觉参与临床试验对社会有意义”，持有这种理由的受试者约60%，且多为高龄者[6,14]；“想要接受一种新的治疗”，“期待试验药物的效果”有40%左右受试者选择此类理由[7,13,15]；另外北畠顕学者调查显示在日本因经济理由而参与试验的受试者为0%[13]。

2.2.3 受试者拒绝试验的理由

有60%～80%的受试者均是因为“对试验感到不安”，“对副作用感到担忧”而拒绝参与试验[6-7,11,15,18]；也有部分受试者或者家属因理解认识不足，“对人体试验、试验材料等单词感到厌恶”而拒绝参与试验[6,18-19]；小池香代等[20]调查了中途退出试验的原因，包括“虽然试验药有效，但试验结束后不能继续使用”，“花费时间过长影响了工作”，“被家里人反对”等理由。

2.3 知情同意存在的问题

2.3.1 补偿内容不充分

日本GCP中明确规定了申办方有提供补偿的义务，但具体补偿内容却无详细说明。1998年医药品企业法务研究会以医药品被害副作用救济制度(因医药品的副作用导致患者住院或死亡时适用的救济补助的制度)为参考，制定了一部指导方针，该方针将补偿内容分为医疗费、医疗补贴与补偿金三部分。目前大多数申办方都以此方针为标准制定补偿说明书，但具体内容由于完全依赖于申办方自主制定，导致补偿方案依旧不充实，并且在说明书中无法获得补偿的情况占据了高额比例。这也是受试者对于补偿问题理解不足的原因之一，同时也显示出了申办方对于补偿问题的消极态度[10]。

2.3.2 知情时间不足

日本临床试验责任医师和我国医师都面临着没有足够的时间对患者实施知情同意的现实问题[19,21]。文献调查显示，半数以上的医师对受试者进行知情同意的时间只有10分钟，他们也认为在这么短时间内解释知情同意书的内容不够充分，受试者对于试验的细致内容达不到必要的理解[13-15]。

2.3.3 同意取得不易

对54%以上的临床试验医师来说，负担最重、最困难的工作就是如何取得受试者的同意[6，22-24]。造成这一问题的原因包括医师对GCP理解不足；一般市民对于临床试验正确的认识也不够普及[25]；医学专业用语解释困难[26]；补偿机制的不完善导致取得受试者同意需要过分依赖于其志愿者精神等[19]。

2.3.4 其他问题

(1)针对特殊病种的试验没有专门的知情同意书，如抑郁症患者的集中力较为低下，理解力和判断力都呈现一种艰难的病态，但他们仍具有一定程度的认知能力，现在一般使用的具有庞大信息量的知情同意书，对于抑郁症患者来说是难以理解的[27]。(2)关于隐私保护，日本也面临着诸如研究的哪个阶段消除个人识别标识、哪些人有权利接触受试者的个人信息、试验收集的数据作用于社会时如何平衡隐私保护与社会利益等诸多问题[4,18]。

2.4 知情同意的内容

2.4.1 GCP中知情同意内容的更迭与完善

1989年日本GCP第18条规定，试验医师需对受试者说明试验目的、方法、预期效果、危险性、随时退出的权利等有关人权保护的必要内容[13-14,21-22,28-29]。 1997年4月随着新GCP的实施，在原先的项目中增加了补偿、隐私保护、花费的预期时间等18个具体内容，同时签署书面形式的知情同意书成为试验的必要条件[10,19,27,30]。

2.4.2 知情同意书中信息量的不足与过度

文献显示知情同意书所提供的信息量不足[8]，重要原因是关于试验药物的信息来源不足，获取手段单一。患者对获取药物相关信息有很高的需求，但只有制药公司以及试验医师持有有关药物的信息[14，29]，这种供需矛盾很大程度上导致了受试者对说明的内容难以理解。野呂幾久子等[31]研究得出，信息量的多少对受试者理解试验、安心感以及满意感都有所影响，应该尽可能多地为受试者提供相关信息。信息不足时受试者会感到恐惧与不安，相反信息量充足时受试者会感到满足。

但也有文献指出，近年日本药物临床试验的知情同意书内容不断增加，这对研究者来说不仅加重了说明负担，更重要的是对于受试者来说也是难以理解的[19]。有调查显示，超过30页的信息量对于受试者来说理解力反而有所下降，并且对于抑郁症患者来说，理解如此庞大的信息内容是不可能的[27]。同时也有受试者反映“信息量过多而且太难了，要我在那个场合下全部理解是不可能的”，“副作用的说明虽然是最重要的，但是说明的过多反而造成自己过度不安”[32]。

2.4.3 知情同意书内容的精细化与优化

日本学者认为仅依据GCP所要求的项目实施知情同意是不完善的，需要更详细的说明内容，并记入知情同意书[5,20,27]。详细内容包括：(1)试验的全部日程表；(2)同意撤回时的内容和范围；(3)同意撤回时受试者有无补偿及具体内容；(4)采集检体的时间、次数、种类；(5)已提供的检体如何处理；(6)是否有内视镜等侵入性检查；(7)是否有疼痛、风险伴随等诸多具体项目[8,20,30]。中村忠博等[10]强调了有关补偿内容的说明，如前文所说，补偿内容依据医疗费、医疗补贴、补偿金来分类补偿较为合理，但具体内容不应单一依靠申办方制定，如何更好地规范补偿内容和标准也是日本药物临床试验接下来所面临的课题之一。

2.4.4 知情同意书专业内容的可理解与易解释需求

药物临床试验是专业化程度非常高的一个活动，其知情同意书中充满了专业术语，对于一些受试者难以理解且影响其决策的术语，知情同意书中应予以解释说明。其中安慰剂、随机对照试验在日本知情同意发展过程中一直是其难点与重点。文献指出，这部分内容不仅对于受试者来说难以理解，对于研究者来说也很难向受试者解释清楚[5-6,12,19]。日本新版GCP中也对安慰剂的说明进行了变更，提出以前简单的“伪药”、“服用安慰剂”等说明均应增加详细的有关安慰剂的解释[20]。知情同意书如何针对这方面做出更易于受试者理解，同时也更方便试验医师解释的内容需要进一步思考，这是日本也是我国需要面对的问题之一。

2.5 知情同意的团队建设

2.5.1 协同作业的重要性

日本在新版GCP实施后，规定将医师主导型体制改变为医师、护师、药剂师以及其他医疗从业者的协力团队体制，设置临床试验的专项部门，导入临床研究协调员(clinical research coordinator,CRC)辅助临床试验，通过强调协同作业来谋求更科学伦理的知情同意内容及过程[8,23]。

2.5.2 持有护士资格的CRC

大量文献提到了护士职业的CRC，这类拥有护理实践经验的CRC被认为具有很高的伦理判断力以及很好的伦理态度[8]。文献指出，护士职业的CRC在临床试验中最重要的作用就是减轻受试者对试验的不安，倾听受试者的想法，并作为受试者最近立场的职种支援受试者做出决定，为他们提供心理支持[16,33-35]。田中理佳等[16]研究得出护士职业的CRC辅助知情同意时，能获得较高的参与率。

2.5.3 CRC的作用与职能

CRC在知情同意中补充说明的作用至关重要。日本试验责任医师对受试者进行详细说明受时间不足等情况制约，而CRC对知情同意的补充说明起到了非常大的支持作用[17,36]。一项调查显示，77%的医生认为CRC最大的角色功能就是帮助获得知情同意[24]。同时多项有关受试者的调查均显示CRC的存在对加深理解知情同意内容以及对受试者的心理安慰都起着重要作用[8,17,23]。同时CRC除了管理数据、临床试验的实施、沟通受试者与医疗关系者等一般保证临床试验顺利进行的职能外，日本强调CRC还肩负着对一般市民的教育责任，向公众传达正确的试验观[8]。

2.5.4 教育培养方面

针对日本在校医学生或药学学生，日本医学教育认为临床试验的变化日新月异，仅靠在大学通过讲义、书本介绍等难以对试验相关知识做到理解[7,37]。为此部分医学院校设立在医院、药房进行实务实习，尽可能地参与到知情同意的环节之中；并且增加角色扮演的实习模式，通过让学生扮演受试者、CRC、观察员等职位，切身体会到知情同意的意义与实施中的难点，也可以加深学生对受试者心情的理解[26,32]。通过这些实习，不仅可以增加学生对知识的理解度以及对临床试验的关注度，同时对于医学伦理教育的展开与充实起到了推动作用。

针对已就职的CRC，日本除了业务能力的培养外，其重点在于训练CRC的沟通能力，以及对专业术语更易于理解的说明训练[5,26]。通过沟通技巧，能力的提高使说明内容更加通俗易懂，这对于构筑受试者与医疗从业者之间的信赖关系十分重要。对于沟通技巧，除了知识与技能的掌握，良好的态度修养也被认为是不可缺少的一环[3]。

2.6 优化知情同意效果的相关措施

2.6.1 知情同意的个别化

中村直子等[38]认为，知情同意应根据受试者性格、所患疾病、生活状况等将说明方法个别化。对于理解度高的参加者，确认其有无担心事项，并有必要追加这些内容的说明。而对于理解度较低的参加者，则需要谋求改善说明的方法[14]。如何在有限的时间内收集有关受试者的生活背景、价值观等信息，对于帮助受试者做出决定十分必要。

2.6.2 注重对受试者的精神安慰

日本极其重视对受试者精神层面的安慰，中野重行认为[5]，知情同意中最重要的就是构筑与受试者的信赖关系，缓解临床试验带来的不安。理解受试者的不安，引导受试者说出自己的烦恼或疑问，一边考虑受试者心情一边进行说明，创造一个可以和受试者自由交换意见的氛围十分重要[8]。同时研究显示，情绪上的照料与信任感对受试者理解知情同意书的内容也有积极影响[31]。

2.6.3 重视知情同意前阶段

日本近来有个词インフォーマル(非正式)进入临床试验的研究视野。インフォーマル指患者正式进入知情同意进程前的阶段。研究指出，在正式的知情同意开始之前，此时半数以上患者对于是否参加临床试验便有自己的决定，参与试验的过程也并非是“说明-熟虑-判断”这一定型。调查显示，尽管研究人员做出了详尽的解释，有很多患者对此没有过多关心，依然维持自己起初的判断。对此，中田はる佳等[12]认为应重视知情同意前阶段的患者态度和想法，重点在了解患者对临床试验的不安和疑问，将正式知情同意的过程作为一个双方交换意见的场所，如何解消这些问题与疑虑将成为患者参与试验的关键与保护受试者的实质措施。

2.6.4 邀请家属参与知情同意

在日本参与临床试验，不仅需要获得患者个人的同意，得到患者周围家人的理解与支持也十分重要。调查显示，患者希望在知情同意的过程中有家人一同在场，并且认为这样可以加深自己对临床试验的理解[17]。田村幸子[34]的一项关于研究人员的调查中，亦有56%的研究人员认为实施知情同意时，家人有必要在场。另外与美国类似，日本也建议将知情同意书带回家中，给予受试者与家人讨论的机会和充分的考虑时间[15,20]。

2.6.5 改善知情同意书内容

日本针对知情同意书提出了多种改善建议。语言运用方面选取患者易于理解的单词[22]；将“新药”、“有效果”这类词汇变为“开发中的药物”、“期待有效果”[20]；将被动语态换为主动语态，明确责任主体[31]。并且试图引入应激评价(stress appraisal measures, SAM)量表，用来评价所制成的知情同意书是否易于理解。

知情同意书形式方面，後藤美惠等[27]认为应将知情同意书分为三部分。包括事前说明书(关于药物临床试验与试验药物的简单说明书)，知情同意文书以及补充资料(更详细的说明资料)。事前说明书进一步利用录像带或者《药与试验》(日本制药工业协会发行的宣传小册子)等形式，简化目前庞大复杂的知情同意书，也有利于特殊疾病患者观看、阅读和理解。通过对受试者的调查，与现在使用的普通知情同意书相比，有更多的人认为这种三部分形式的知情同意书更易于理解。

对于受试者关心的副作用问题，小池香代等[20]认为“仅有少数受试者发生副作用”，“副作用危险性不高”等表现形式不合适，应避免形容词与副词的表现，取而代之用数值及副作用发生的频率来表示。也有学者认为虽然所有的副作用信息都应对患者提供，但过分强调副作用反而会造成受试者不必要的不安。建议将频率高但一过性的副作用，以及不明副作用的有害事项写入知情同意书的补充资料，可以减少患者不安。同时对于重度副作用，在说明时应强调早期发现的方法以及应对措施[27]。

2.6.6 面向市民开展宣传活动

日本厚生劳动省在2003年、2007年和2012年分别颁布《全国试验活性化3年计划》《新药物临床试验活性化5年计划》以及《临床研究、药物临床试验活性化5年计划2012》，在这些计划书中均将对国民和患者的启发普及作为目标之一。日本政府虽然一直积极实施面向民众的临床试验普及运动，但仍有部分国民对试验抱有不安和不理解[8,12]。一些调查显示，受试者反映与临床医师相比，同CRC沟通交流更加安心，认为CRC更能切身地体会自己的不安。因此日本学者十分期待发挥CRC的宣传作用，并希望通过发放小册子，利用多媒体设施宣传普及临床试验，最终达成解消对临床试验的误解，能将其与献血、器官捐献这类活动做同等考虑[19,25-26]。

3 日本药物临床试验知情同意对我国的启示

3.1 完善补偿制度

我国药物临床试验中的补偿问题一直是研究者们讨论的焦点。诸如临床试验法律框架不完善、临床试验损害责任不明确、保险产品水平不高等问题在我国普遍存在[39]。保险制度作为一种风险转移，同时作为维护受试者利益的手段来说效果十分显著。很多小型企业一旦发生严重不良反应，根本难以支付赔偿款，最终受害的不仅是受试者本身，也包括这些企业。虽然我国GCP中明确规定了申办方需为参与试验的受试者提供保险，但实际情况中却并非如此。日本在2000年便有大型保险公司推出不问受试者有无过失责任，均支付补偿金的临床试验保险，到2006年临床试验保险覆盖率达到了100%[10]。这或许可以作为一个参考。同时日本面临着补偿的具体内容完全依赖申办方制定的问题，对我国来说该问题也同样存在，如何更好地完善补偿制度，笔者认为需要受试者、医疗机关以及申办方共同参与，并且国家在法规层面给予更详细的指导与帮助。

3.2 改善知情同意书内容

好的知情同意书不仅使受试者更好地理解试验内容与风险，同时可以增加受试者的心理满意度和安心，并且减少试验脱落率，提高依从性，使临床试验更优质地完成。我国目前知情同意书存在着多种问题。国外企业发起的试验知情同意书语言表述偏重于翻译语言，繁杂冗长；国内企业发起的试验内容太过简洁，专业术语多，条理不清楚，含有诱导性语言[40]。日本则在这方面做了许多努力，其引入美国SAM量表，并制成日本版对知情同意书内容进行评价。同时，进行了大量改善知情同意书内容的具体措施，如避免生僻词汇的使用；使用表格清单简化说明书；专业名词重点解释以及附加问答材料来帮助受试者理解。这些都值得我们借鉴并本土化吸收。

3.3 重视团队协作以及对CRC的专业化培养

日本药物临床试验一直重视协作的重要性，试图构建医师、护师、药剂师以及其他医疗从业者团队协力体制。日本医师同中国医师一样，都面临着从医工作压力大，没有足够的时间投入到临床试验中，所以CRC在临床试验中起了至关重要的作用。中国CRC行业的发展不足十年，很多小公司纷纷成立，CRC的入职门槛低、培训不到位，导致其水平和能力参差不齐，加上我国CRC 职业定位不明确、流动性较大，使得研究者在CRC的使用和管理方面遇到很多挑战，影响了国内CRC行业的健康发展[41]。日本除了有专业化的CRC培训机构以及正规的培训证书外，同时在普通医学院校教育培养中有意渗透对知情同意的相关内容训练，并且实习制度以及角色扮演方法的引入对我国临床试验教育培养方面都开启了新思路。