抗菌药物致3例不良反应的分析

刘 燕

苏州大学附属张家港医院 药学部，江苏张家港 215600

随着医院多学科协作诊疗模式的发展，临床药师已成为感染性疾病多学科诊疗模式（multiple disciplinary team，简称MDT）的重要一员。特别是在国家加大对抗菌药物整治的大环境下，临床药师参与临床抗感染会诊的机会较过去明显增多。在这期间，临床药师从参与制定个体化的药物治疗方案着手，密切关注用药过程，及时掌握用药后的疗效变化、药物相互作用、不良反应发生等第一手信息，并据此作出科学分析、准确判断，实施用药调整，使患者达到预期的治疗目标。现笔者将参与会诊的3个与抗菌药物不良反应相关的案例予以分析。

1 案例1

1.1 病历资料

患者，男，61岁，因“反复发热一周，胸闷气急一天”于2018年3月21日入院。患者3月14日有左足修脚史，当时曾出血，3月15日无明显诱因下出现发热，自行服用退热药症状无好转。3月18日至当地医院，予以头孢曲松抗感染治疗，仍有反复发热。

3月21日体温38.1℃，血气分析示二氧化碳分压（PCO2）：32 mmHg，氧分压（PO2）：54 mmHg，血乳酸（Lac）：2.5mmol·L-1，急诊收住本院。

入院诊断：发热待查（肺部感染？尿路感染？），高血压病，心功能不全，脑梗塞后遗症。

予以比阿培南联合莫西沙星抗感染治疗。3月22日血培养为猪霍乱沙门菌亚利桑那亚种，对头孢类、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南西司他丁及拉氧头孢敏感；对莫西沙星耐药。予以停用莫西沙星，换用哌拉西林他唑巴坦2.5 g bid抗感染治疗。多次血培养、痰培养阴性。经治疗后3月26日起体温正常，3月29日比阿培南降阶梯为盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.3 g bid抗感染，30日及4月2日一度发热，经物理降温热退，予奥司他韦抗病毒治疗一周，但仍发热，体温波峰在38.0℃～38.5℃，复查血培养阴性。血常规仅中性粒细胞偏高。4月9日申请院内多学科会诊，讨论近期发热原因？感染部位？

1.2 临床药师会诊意见

患者寒战、发热，血培养结果为猪霍乱沙门菌亚利桑那亚种，明确感染源为沙门菌，经比阿培南和哌拉西林他唑巴坦抗感染后，体温正常，血培养阴性，复查炎症指标已基本正常，抗菌药物调整为哌拉西林他唑巴坦和盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液后又出现一度发热；但是患者总体症状较前好转。临床药师建议，先暂停哌拉西林他唑巴坦和盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液，观察2～3天，排除药物性发热可能。

1.3 后续追踪

患者停用抗生素第2天体温正常，直至出院未再出现发热，判断为药物热。

1.4 分析

药物热是常见的药物不良反应，抗生素所致的药物热最为常见，其次为中药制剂[1]。抗菌药物相关性药物热多见于用药后1～2周，与前后应用的抗生素均有关，诊断缺乏特异性，而回顾性诊断和再激发试验是确诊的依据[2]。虽然体温超出正常，甚至出现高热，但是患者一般状况大多良好。笔者认为在临床上出现不能用感染或其他理由解释的发热，应当考虑到药物热的可能，一般在停药3天内体温可降至正常；若3天后体温未下降，可以排除药物热的可能，应当考虑有无其他发热原因。

本例患者抗菌药物调整为盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液后1天出现发热，此时哌拉西林他唑巴坦已使用5天，哌拉西林他唑巴坦和盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液说明书中载有发热的不良反应。两者联合用药无疑增加了不良反应发生的概率。文献[3]报道，抗菌药物致药物热病例中以青霉素类发生率最高（48.48%），其次为头孢菌素类（30.47%）、喹诺酮类（6.09%），其余抗菌药物比例较低。还有报道[4]称，在11种β内酰胺类抗菌药物中，以哌拉西林及其酶制剂复合制剂和头孢哌酮及其酶制剂复合制剂发生药物热的比例最高，分别为32%和24%。当患者停用抗菌药物后体温恢复正常，即可诊断患者之前的发热，为哌拉西林他唑巴坦和盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液引起的药物热。

2 案例2

2.1 病历资料

患者，女，35岁，因“停经39周，阴道见红伴不规则腹痛2小时”，于2018年10月30日入院，31日在会阴保护下顺利娩出一男婴，常规缝合会阴切口，产后第二天高热、体温38.8℃，给予头孢西丁2.0g bid预防感染。查血常规白细胞（WBC）：15.10×109/L，中性粒细胞百分数（NE%）：98.5%，降钙素原（PCT）：5.12 ng·mL-1，C 反应蛋白：105 mg·L-1。 病程中仍然反复发热，产后第4天尿培养示金黄色葡萄球菌，根据药敏试验结果改为盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.3 g bid抗感染，体温有下降趋势。产后第5天患者两下肢青紫，无肿胀、无感觉障碍。临床医师认为，目前抗感染治疗效果有效，不宜更换抗菌药物，请临床药师会诊排除药物反应。

2.2 临床药师会诊意见

患者双下肢青紫，压之不褪色，腿部抬高稍有好转，建议作双下肢深静脉B超，排除血流是否通畅。左氧氟沙星氯化钠注射液的使用与出现的症状有合理的时间相关性，建议停止使用该药。患者尿培养为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），根据药敏试验结果和患者病情，建议选择万古霉素0.5 g q6h抗感染。

2.3 后续追踪

患者深静脉B超显示，双下肢深静脉血流通畅，停用左氧氟沙星氯化钠注射液，更换为万古霉素，1天后双下肢青紫消失。病程中体温正常，3天后复查血常规、降钙素原基本正常，尿培养阴性。

2.4 分析

患者病程中所用药物只有左氧氟沙星氯化钠注射液，该药物的使用与出现的症状有合理的时间相关性。左氧氟沙星氯化钠注射液说明书中未载有双下肢青紫的不良反应，查阅文献也未见该药品引发双下肢青紫的报道，但是停用该药后青紫消失，对照新修订的 《药品不良反应报告和监测管理办法》[5]，该反应属于新的不良反应。患者尿培养为MRSA生长，仅对喹诺酮类、庆大霉素、利福平、复方新诺明、四环素、呋喃妥因、万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁敏感。据《MRSA感染防治专家共识》[6]推荐：单纯的泌尿系感染可根据体外药敏结果选用复方新诺明、呋喃妥因、磷霉素，复杂的泌尿系感染应用糖肽类抗生素。故推荐使用万古霉素抗感染。

3 案例3

3.1 病历资料

患者，男，49岁，因“高处坠落致伤，头部神志不清两小时。”于2018年11月6日入院。在全麻下行开颅血肿清除术+颅内压探头植入术。术后患者时有发热，血常规：WBC 13.80×109/L，NE%：85.0%，胸部CT提示肺部感染，予哌拉西林他唑巴坦联合莫西沙星治疗，11月15日患者再次发热，且有阵发性咳嗽，肺部听诊有痰鸣音，复查肺部CT示肺部感染较前加重，11月17日痰培养为MRSA，根据药敏试验结果，调整为注射用万古霉素 （来可信）1.0 g q12h。经治疗后患者体温好转，血象、C反应蛋白、PCT正常，复查痰培养阴性，头颅CT示颅内情况平稳，肺部病情较前好转，说明目前抗感染治疗有效。11月25日至26日出现高热、寒战，高达39℃，胸前区出现散在红疹。11月27日持续发热，皮疹加重，请感染MDT会诊，讨论抗感染方案。

3.2 临床药师会诊意见

患者颜面部、颈部潮红，上胸部充血，为红斑样皮疹，伴有寒战、高热，考虑与万古霉素使用引起的红人综合征有关，建议停用万古霉素。根据美国感染学会推荐[7]，对于MRSA肺炎治疗，万古霉素疗程为7～21天，该患者已使用10天，症状好转，疗程已足。

3.3 后续追踪

患者停用万古霉素，予地塞米松10 mg iv qd，马来酸氯苯那敏10 mg im qd抗过敏治疗，2天后体温正常，皮疹逐渐消退，5天后痊愈。

3.4 分析

万古霉素所致红人综合征源于该药导致肥大细胞脱颗粒，促进组胺释放[8]。红人综合征常发生在药物输注开始后的30分钟内，但也可于输注结束时或数日后，属迟发性红人综合征。表现在颜面部、上胸部充血，以躯干上部红斑样或荨麻疹样皮疹为典型症状，伴有发热、寒战、低血压、呼吸困难、血管神经性水肿等。该药说明书中也载明该不良反应的发生与药物纯度、药物浓度和滴注时间有关。该病例是在合适的用药剂量及输注速度下、使用万古霉素9天后出现的不良反应。查阅文献[9]亦有应用万古霉素致迟发性红人综合征的报道，故本例患者出现的迟发性红人综合征为万古霉素已知的不良反应类型，停药后体温恢复正常，皮疹消退。

迟发性红人综合征的可能原因为用药初期因金葡菌感染耗竭了内源性组胺，应用数天后感染控制，细菌杀灭，细胞内组胺在万古霉素作用下大量释放，故出现改型综合征[10]。药师建议，在用药7天以上者，若感染已经控制，要及时停药，避免相关不良反应的发生。

4 结 语

临床药师参与治疗团队的工作，运用掌握的药学知识解决临床治疗过程中遇到的疑点和难点。由以上案例不难看出，临床在对患者的诊治过程中多偏重于病情的诊断和疾病的进展，往往忽视了药物治疗方案的适宜性和安全性，而临床药师对药物及其相关知识比较关注，善于发现由药物导致的异常症状和药害事件，为临床治疗提供合理建议，从而提高了用药的安全性和有效性。