C-反应蛋白对成人社区获得性肺炎患者发展为脓毒症的风险预测价值

廖明喻，潘萌萌，宋维，刘雪健，武免免，韩铭欣，焦光宇，赵立

社区获得性肺炎(community-acquired Pneumonia，CAP)是全球第二大致死原因[1]。我国每年死于CAP的患者多达22.7万人[2]。脓毒症是CAP最常见并发症，也是其主要致死原因[3]，早期对CAP患者发展为脓毒症的风险预测可以改善预后。肺炎严重指数(pneumonia severity index，PSI)分级是CAP最主要的风险预测手段，但对脓毒症的预测相对滞后[4-5]。因此，临床急需可以早期预测CAP患者发展为脓毒症的生物指标。

CRP是一种急性时相蛋白，被认为与感染和炎性反应相关[6]。CAP患者不仅存在感染还存在炎性反应，其发展与CRP的关系是研究热点，但争议较大。研究表明CRP与CAP患者病情及并发症密切相关[7-9]。因此，笔者认为CRP可能与CAP患者发展为脓毒症的风险有关。现分析CRP预测CAP患者发展为脓毒症的风险预测价值，以指导临床决策。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年1月—2018年1月于中国医科大学附属盛京医院呼吸内科住院的成人CAP患者235例的临床资料，CAP均符合2016年中华医学会呼吸病学分会发布的“中国成人CAP诊断和治疗指南”[2]。排除标准：(1) 年龄<16岁；(2) 入院时间<24 h；(3) 免疫系统严重抑制如艾滋病、肿瘤放化疗的患者；(4)临床资料不全者。为消除患者疾病严重程度的影响，参考国外分层方法根据PSI分级将患者分为PSI I～III级(低危)共155例和PSI IV～V级(高危)共80例；再根据2016年“第三次国际脓毒症和脓毒症休克定义共识”中的脓毒症诊断标准[10]将两级患者再分别分为非脓毒症组和脓毒症组。PSI I～III级患者中非脓毒症组123例，男70例，女53例，平均年龄(49.0±21.2)岁；发病诱因：受凉39例，劳累7例，呛咳3例，无明显诱因74例；首发症佂：发热80例，咳嗽31例，胸痛7例，呼吸困难5例；基础病：慢性肺部疾病6例，心脑血管疾病19例，糖尿病10例；合并症：急性肝损伤4例；家族遗传病史：心脑血管病8例，糖尿病5例。脓毒症组32例，男22例，女10例，平均年龄(57.0±18.4)岁；发病诱因：受凉7例，劳累3例，呛咳1例，无明显诱因21例；首发症佂：发热22例，咳嗽9例，呼吸困难1例；基础病：慢性肺部疾病4例，心脑血管疾病7例，糖尿病3例；合并症：脓毒症休克3例，急性呼吸窘迫综合征19例，急性肝损伤17例，急性肾损伤5例；家族遗传病史：心脑血管病1例，糖尿病1例；既往脓毒症治疗史3例。2组患者年龄和性别比例差异无统计学意义(P>0.05)。PSI IV～V级患者中非脓毒症组25例，男16例，女9例，平均年龄(82.9±8.9)岁；发病诱因：受凉3例，劳累1例，呛咳2例，无明显诱因19例；首发症佂：发热18例，咳嗽5例，呼吸困难2例；基础病：慢性肺部疾病3例，心脑血管疾病15例，糖尿病7例；均无合并症；家族遗传病史：心脑血管病1例。脓毒症组55例，男38例，女17例，平均年龄(78.8±13.9)岁；发病诱因：受凉15例，劳累5例，呛咳2例，无明显诱因33例；首发症佂：发热35例，咳嗽16例，呼吸困难4例；基础病：慢性肺部疾病5例，心脑血管疾病30例，糖尿病13例；合并症：脓毒症休克9例，急性呼吸窘迫综合征40例，急性肝损伤13例，急性肾损伤13例，应激性溃疡7例；家族遗传病史：糖尿病1例；既往脓毒症治疗史8例。2组性别和年龄比例差异也无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法 患者入院24 h内抽取外周静脉血标本，使用美国贝克曼库尔特公司的CRP试剂盒应用散射比浊法检测CRP水平。检验结果阳性界限按照我院检验科验证的健康人群CRP参考区间上限所定。CRP<8 mg/L为阴性，反之为阳性。同时收集患者入院时基础疾病、生命体征和相关生理指标，计算每个患者PSI分级[5]。

2 结 果

2.1 不同PSI分级分组患者CRP水平比较 根据PSI分级分层后，PSI I～III级患者中脓毒症组CRP 126.5(74.9，188.0)mg/L明显高于非脓毒症组59.8(25.4，87.9)mg/L(P< 0.01)。PSI IV～V级患者中脓毒症组CRP 128.0(79.7，162.0) mg/L也高于非脓毒症组65.5 IQR(31.2，96.6) mg/L(P< 0.01)。见表1。

表1 2组不同PSI分级时CRP水平比较 [M(25,75),mg/L]

2.2 不同CRP水平与脓毒症发生率的关系 研究对象根据PSI分级分层后，PSI I～III级中CRP≥87 mg/L的患者55例发生脓毒症23例(41.8%)高于CRP<87 mg/L的患者100例发生脓毒症9例(9.0%)(χ2=23.328，P< 0.01)。PSI IV～V级中CRP≥87 mg/L的患者52例发生脓毒症45例(86.5%)也高于CRP<87 mg/L的患者28例发生脓毒症10例(35.7%)(χ2=11.792，P< 0.01)。

2.3 CRP预测CAP患者发生脓毒症的价值 CRP预测CAP患者发展为脓毒症的ROC曲线下面积为0.84(95%可信区间，0.78～0.89)。CRP预测脓毒症的临界值为87 mg/L，此时的灵敏度为78.0%、特异度的为74.0%，阳性预测值为64.0%、阴性预测值为85.0%，约登指数为0.52，见图1。

图1 CRP灵敏度与特异度的ROC曲线图

3 讨 论

脓毒症是CAP常见的致死性并发症[3]。目前，尚无生物指标可预测CAP患者并发脓毒症的风险。本研究首次发现，CAP患者CRP水平≥87 mg/L时脓毒症发生风险更高，将CRP≥87 mg/L作为高危因素联合PSI可以更有效的预测CAP患者发展为脓毒症的风险。

CRP主要在白介素(interleukin，IL)-6诱导下由肝脏合成。当微生物感染或发生组织炎性反应时坏死的细胞产生大量前炎性因子，这些因子被免疫细胞识别后通过细胞内信号转导通路使IL-6释放增加，进而使CRP增高[11]。因此，CRP被认为与感染和炎性反应相关[12-14]。本研究结果显示，CAP患者CRP水平高于健康人群正常区间，并发脓毒症患者的CRP比单纯CAP更高，这与林振怀等[9]的研究结果相符。分析原因可能是CAP患者因病原菌感染，大量炎性介质包括IL-6释放增加，CRP水平有一定程度的升高。此时，为防止过度的炎性反应损伤机体，代偿性抗炎介质释放，使炎性介质释放减少，CRP水平不会进一步升高。脓毒症时，感染未控制或加重的炎性反应使促炎性介质持续释放，激活单核/巨噬细胞[10,15]。活化的单核/巨噬细胞不仅释放大量的IL-6，还释放大量IL-1β增强IL-6诱导CRP mRNA 的作用[16-17]，使CRP进一步升高。

本研究进一步探索了不同PSI分级时CRP水平与脓毒症发生率的关系，结果表明CRP≥87 mg/L联合PSI评分可以更有效的预测脓毒症风险。PSI分级自1997年被Fine等[4]提出后逐渐成为CAP患者病情严重程度评估和风险预测的主要手段，但有研究表明其低估了低级别组患者的病情严重程度[18]。本研究中也出现了同样的问题，发生脓毒症的87例中仍有36.8%的患者PSI分级为I～III级。究其原因可能与PSI多项指标在疾病恶化早期而尚未出现器官衰竭时无明显变化有关。CRP作为一种脓毒症早期炎症反应阶段即升高的蛋白弥补了这一不足，其升高帮助临床医生识别出这些PSI低级别组但病情恶化的患者。例如，本研究中PSI为I～III级的患者中，CRP ≥87 mg/L的患者脓毒症的发生率比CRP<87 mg/L的增加了32.8%，这个风险足以提示临床医生应加强对患者生命体征、生理指标及感染指标的监测，为及时转入重症监护室的证据。

尽管已有对CAP并发脓毒症患者的CRP水平的研究[8-9,19-20]，而均仅限于病情严重程度评估。另外也有研究探索CRP与评分系统联合使用对脓毒症的评估价值[21]，但未给出明确的CRP临界值。本研究首次应用PSI分级后再进一步探索了CRP与脓毒症发生率的关系，并给出了临界值。另外，本研究采用了最新的CAP及脓毒症诊断标准，且在同类研究中样本量较大，研究结果更可靠。但作为三甲医院患者病情较其他医院更重，研究结果是否广泛适用于临床，尚需结合其他中心的研究结果。

综上所述，CRP水平≥87 mg/L是CAP患者发生脓毒症的高危因素，将CRP≥87 mg/L作为高危因素联合PSI可以更有效的预测CAP患者发展为脓毒症的风险

利益冲突：无

作者贡献声明

廖明喻：提出研究构思，设计研究方案，统计分析，论文撰写；潘萌萌：进行文献调研与整理；宋维、刘雪健：数据获取，修改论文；武免免、韩铭欣：实施研究过程；焦光宇：提出研究方向，课题设计，修改论文，论文终审；赵立：论文终审