比索洛尔对慢性心力衰竭伴左室功能降低患者心肌和肺功能的保护作用

梁秀利，任丽，寇惠娟，高登峰，马瑞

β受体阻滞剂可以显著改善慢性心力衰竭伴左心室功能降低患者的发病率和病死率。目前临床应用的各种β受体阻滞剂中，比索洛尔对β受体具有高度选择性，而卡维地洛是非选择性的β受体阻滞剂，同时还具有α受体拮抗剂作用[1]。脑钠肽(BNP)和N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是诊断慢性心力衰竭及判断患者预后的生物标志物[2]。研究表明，受损心肌组织释放的高敏肌钙蛋白T(hs-TnT)也可以作为心力衰竭的生物标志物[3]。尽管已有研究比较了慢性心力衰竭患者应用比索洛尔和卡维地洛的疗效，但这些研究并未评价患者hs-TnT变化[4]。因此本研究采用前瞻性、随机、对照研究评价比索洛尔和卡维地洛对慢性心力衰竭伴左心室功能降低患者心力衰竭症状、心功能、生物标志物与肺功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年1月—2018年6月西安交通大学医学院第一附属医院心血管内科治疗慢性心力衰竭伴左心室功能降低患者182例。根据随机数字表法所有患者分为比索洛尔组(n=91)与卡维地洛组(n=91)，2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准同意，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)诊断标准[5]：根据“中国心力衰竭诊断和治疗指南2016”中规定的标准对慢性心力衰竭进行诊断。(2)纳入标准[6-7]：①患者符合上述慢性心力衰竭的诊断标准；②年龄≥20岁；③超声心动图显示左室射血分数(LVEF)<45%；④研究开始1个月前，患者美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级显示心力衰竭症状稳定；⑤患者接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)治疗。(3)排除标准[8]：①NYHA心功能分级>Ⅳ级患者；②严重心律失常，如室性心动过速或持续心动过缓(心率<60次/min)患者；③研究开始3个月内发生急性冠状动脉综合征的患者；④持续低血压(静息收缩压<90 mmHg)患者；⑤严重肝肾功能障碍患者；⑥有β受体阻滞剂禁忌证患者。

1.3 治疗方法 2组患者均进行标准抗心力衰竭治疗，包括应用利尿剂、ACEI、硝酸酯类、强心剂等，使患者病情稳定2～7 d。比索洛尔组：富马酸比索洛尔片(成都苑东生物制药股份有限公司生产，2.5 mg/片)1.25 mg/d口服，患者如耐受则每2周增加1次剂量，即2.5 mg/d、3.75 mg/d、5.0 mg/d、7.5 mg/d，直至达到最终最大剂量10 mg/d。卡维地洛组：卡维地洛片(辰欣药业股份有限公司生产，6.25 mg/片)起始剂量3.125 mg/次口服，每日2次，患者如耐受则每2周剂量翻倍，直至达到最大剂量25 mg/d。所有患者均治疗24周。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 基线资料临床特征: 收集患者的基线资料及临床特征如性别、年龄、心力衰竭病因、NYHA心功能分级、合并症与药物使用情况等。

1.4.2 心功能检测： 入院时和治疗24周后采用超声心电图测定心功能。患者左侧卧位，平静呼吸，同步记录心电图。采用Vivid 7(挪威GE Vingmed Ultrasound AS生产)超声心动图检测，并获得2D、M型、彩色和组织多普勒图像。在2D图像中观察室壁和瓣膜运动，用彩色多普勒血流显像评价心脏瓣膜返流。采用改良后Simpson方法在四腔和两腔心尖视图中测定左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)、LVEF。在心尖四腔切面下转换为PW模式，样容积置于二尖瓣瓣尖水平测量E，另取样容积分别置于二尖瓣瓣环室侧壁或间隔处，测量二尖瓣环舒张早期运动峰值速度e’，计算二尖瓣E/e'。测量右心室直径(RVD)及NYHA心功能分级。记录稳定条件下的3个心动周期以上指标，并取其平均值。

1.4.3 心肌标记物检测: 在入院时和治疗24周后抽取患者空腹静脉血3～4 ml， 离心分离血清置于-80℃储存。使用SSJ-2多功能免疫检测仪(深圳瑞莱生物工程有限公司生产)，采用胶体金/双向侧流免疫法检测NT-proBNP；使用Elecsys 2010分析仪(瑞士罗氏诊断产品有限公司生产)，采用电化学发光法检测hs-TnT。所用试剂均为分析仪配套试剂。

1.4.4 肺功能检测： 于入院时和治疗24周后，测定肺功能。患者取坐位，静息15 min，戴鼻夹，检测仪器及管路以确保全程不漏气，患者用力呼吸，采用6200型肺功能测试仪(美国森迪斯医学仪器有限公司生产)检测患者肺功能[用力肺活量(FVC)、第1秒钟用力呼气容积(FEV1)与最大自主通气量(MVV)]，均连续测量15次，取3个最大值计算均值。

1.4.5 其他项目：包括HR、BP、心胸比率(CTR)eGFR及 Hb检测，HR、BP于清晨测量，血压包括收缩压(SBP)和舒张压(DBP)；CTR由胸部X线片显示并计算；实验室检测血红蛋白(Hb)与肾小球滤过率估计值(eGFR)。

2 结 果

2.1 基线资料比较 2组患者性别、年龄、心力衰竭病因、NYHA心功能分级、合并症与应用药物等情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 心功能指标比较 治疗24周后，比索洛尔组和卡维地洛组患者NYHA分级均较入院时显著改善(P均<0.001)，而2组比较差异无统计学意义(P=0.118)。2组患者入院时LVEDV、LVESV、LVEF、E/e′与RVD等超声心动图指标组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后24周，2组患者超声心动图指标均较入院时显著改善，差异有统计学意义(均P<0.01)，而2组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

2.3 心肌标记物比较 入院时2组患者NT-proBNP、hs-TnT比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，2组患者NT-proBNP均较治疗前降低(P<0.05)，而2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；比索洛尔组hs-TnT降低(P<0.01)，卡维地洛组改善并不显著(P>0.05)，2组患者hs-TnT比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.4 肺功能指标比较 入院时2组患者FVC、FEV1与MVV比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后， 比索洛尔组患者FVC、FEV1与MVV均较治疗前显著提高(P<0.01)，而卡维地洛组患者改善不显著(P均>0.05)，比索洛尔组均较卡维地洛组改善显著(P<0.05)，见表4。

2.5 HR、BP、CTR、eGFR及 Hb比较 入院时，2组HR、BP、CTR、eGFR及 Hb比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者HR、CTR均降低，且比索洛尔组显著降低(P均<0.05)；2组患者SBP、DBP、eGFR、Hb治疗前后及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表1 2组患者基线资料比较

表2 2组患者超声心动图指标比较

表3 2组患者心肌标记物比较

2.6 药物不良反应 比索洛尔组药物不良反应32例(35.2%)，其中心力衰竭加重13例，血压偏低16例，肝功能异常3例；卡维地洛组例30例(33.0%)，其中咳嗽6例，皮疹10例，窦性心动过缓10例，血压偏低4例。2组患者药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.098，P=0.754)。

3 讨 论

心力衰竭时心室肌释放BNP和NT-proBNP以应对心脏压力和/或容量过载，因此被广泛用作心力衰竭的生物标志物[9-10]。hs-TnT是一种新型的反映患者心肌损伤的生物标志物，同时也是心力衰竭的标志物，hs-TnT能反映心力衰竭严重程度并能预测预后，作用类似于BNP和NT-proBNP[11]。比索洛尔组治疗24周后患者hs-TnT水平显著降低，而这2种β受体阻滞剂同样降低了NT-proBNP水平。这一结果提示，比索洛尔对于保护心力衰竭相关的心肌损伤作用优于卡维地洛。

尽管心力衰竭患者心肌肌钙蛋白(TnT)释放的确切机制尚未阐明，但普遍认为它是炎性反应、交感神经活动、组织缺氧和血压变异性引起的心肌损伤造成的[12]。儿茶酚胺水平的增加会导致心肌钙离子的过度释放，这反过来又会导致心肌细胞功能障碍[13]。比索洛尔降低心率的作用强于卡维地洛，可能会造成患者交感神经活动、心肌耗氧量、心肌细胞应激显著降低，从而导致hs-TnT水平下降[14-15]。在β、β-2和β-3这3种β肾上腺素能受体中，β肾上腺受体起到松弛血管平滑肌细胞的作用，阻断β受体可能对冠状微循环产生不利影响。因此，与非选择性β受体拮抗剂如卡维地洛相比，高选择性拮抗剂如比索洛尔可能会对hs-TnT水平改善更有利[16-18]。尽管有报道称选择性β-1受体拮抗剂美托洛尔和非选择性β受体激动剂普萘洛尔对冠状微循环有相同的影响[19]，但比索洛尔和卡维地洛之间还没有这样的比较研究。

研究表明，心脏增大会减少肺容积，从而导致心力衰竭患者用力肺活量和FVC、FEV1、MVV降低[20-22]。本研究中，卡维地洛组患者24周随访时胸部X线片上的心胸比率更低。比索洛尔组患者FVC、FEV1与MVV显著增加，而卡维地洛组患者无明显改变。在心力衰竭患者中，左心室功能障碍和负荷会导致支气管血管充血，这可能会降低FVC、FEV1与MVV。因此，比索洛尔组中FVC、FEV1与MVV增加原因可能是药物作用导致的左心室功能改善。然而比索洛尔和卡维地洛组超声心动图参数和NT-proBNP证实左心室功能改善相似，因此比索洛尔对FVC、FEV1与MVV的改善作用有可能是支气管效应。最近已经有研究报道过β受体阻滞剂对右心室衰竭具有改善作用，比如预防病理性心室重塑和改善超负荷的舒张期充盈[23]。在本研究中，2组超声心动图RVD下降相似。因此，FVC、FEV1与MVV的差异也许不能反映比索洛尔和卡维地洛对右心室功能影响的差异。比索洛尔对肺功能的影响表明该药物对心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的潜在疗效。20%～30%的慢性心力衰竭患者同时也伴有COPD[24-25]，因此应该考虑对这类患者应用比索洛尔。

表4 2组患者肺功能指标比较

表5 2组患者HR、BP、CTR、eGFR及 HGB比较

Dekleva等[26]进行的老年心功能不全患者应用比索洛尔的研究(CIBIS-ELD)，对老年慢性心力衰竭患者应用比索洛尔和卡维地洛治疗的疗效进行对比，其中比索洛尔导致的心动过缓发生率高于卡维地洛。同样在本研究中，比索洛尔对患者心率降低的作用比卡维地洛组更加显著。比索洛尔更强的减慢心率效应可能是因为它具有高度选择性的β肾上受体拮抗活性。因此，在心力衰竭伴心动过缓的患者中应用比索洛尔时，临床医师应当密切关注患者心率的变化。

综上所述，比索洛尔和卡维地洛治疗慢性心力衰竭伴左心室收缩功能降低患者疗效和安全性相似，但比索洛尔对慢性心力衰竭患者心肌损伤和肺功能障碍的保护作用优于卡维地洛。

利益冲突：无

作者贡献声明

梁秀利、寇惠娟：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写； 任丽：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改; 高登峰：提出研究思路，分析试验数据，论文审核; 马瑞：进行统计学分析