帕金森病患者血尿酸水平与认知功能、炎性因子及神经细胞因子的相关性

彭雪梅,邓婧,李琴,蔡敏

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是临床上常见的中枢神经系统退行性病变，以脑黑质多巴胺能神经元变性、纹状体内多巴胺递质丢失为特征，不仅会引起震颤麻痹，还会影响患者的认知功能并造成生活质量下降[1-2]。在PD的病理进程中，炎性因子分泌增多以及神经细胞因子分泌不足是与神经元损害密切相关的病理环节，多种细胞因子分泌异常也被证实与PD患者认知功能减退有关，但调控PD患者体内炎性因子及神经细胞因子分泌的机制仍未明确。尿酸是体内嘌呤代谢的终产物，具有确切的神经元保护活性，能够通过清除氧自由基、下调氧化应激水平来减轻神经元的氧化损伤[3]。张东亚等[4]报道PD患者的血尿酸水平明显降低。但关于PD患者血尿酸水平降低与PD病情发展变化的关系仍未见明确报道。现分析PD患者血尿酸水平与认知功能、炎性因子及神经细胞因子的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年2月—2017年12月重庆市人民医院神经内科首次诊断为PD的患者100例作为PD组，选择同期在医院体检的健康志愿者80例作为健康对照组。PD组：男57例，女43例，年龄48～65(57.41±7.93)岁；受教育年限(7.94±0.95)年；合并高血压29例，糖尿病22例。对照组： 男43例，女37例，年龄46～66(57.19±7.45)岁；受教育年限(7.88±0.98)年；合并高血压22例，糖尿病17例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，全部受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：患者均符合“中国帕金森病的诊断标准(2016版)”[5]。排除标准：(1)脑梗死、脑出血等疾病引起的认知功能障碍；(2)有痛风或高尿酸血症病史的患者、口服降尿酸药物的患者；(3)合并急慢性感染、恶性肿瘤的患者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血清学指标检测： 采集2组受试者的晨起空腹肘静脉血5 ml，静置凝血后离心留取血清待测。(1)尿酸含量：采用全自动生化分析仪测定;(2)炎性因子：采用酶联免疫吸附法测定干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、人软骨糖蛋白39(YKL-40)、可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNFR-1)；(3)神经细胞因子检测：采用酶联免疫吸附法测定脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质源性神经营养因子(GDNF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。

1.3.2 认知功能评价: 采用蒙特利尔认知功能评估(MoCA)量表[6]评价认知功能，包括视空间与执行、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向等7个领域。总分0～30分，得分越高、认知功能越好。由3名接受过培训的评定人员同时对受试者进行认知功能评估，其中1名评定人员负责询问和执行评定的各项操作、不参与计分，另2名评定人员独立进行评分，评分后计算平均数。

2 结 果

2.1 血尿酸水平及炎性因子比较 PD组患者的血尿酸水平低于对照组，而血清IFN-γ、IL-1β、IL-6、YKL-40、sTNFR-1含量均明显高于对照组(P<0.01)，见表1。

2.2 神经细胞因子比较 与对照组比较，PD组患者的血清BDNF、GDNF、EGF、IGF-1含量均明显降低(P<0.01)，见表2。

2.3 认知功能评分比较 与对照组比较，PD组患者的认知功能评分为(17.37±2.42)分，显著低于对照组的(27.54±4.52)分，差异有统计学意义(t/P=19.313/0.000)。

2.4 相关性分析 Pearson检验分析显示：PD组患者的血尿酸含量与IFN-γ、IL-1β、IL-6、YKL-40、sTNFR-1的含量呈负相关(r/P=-0.614/0.007、-0.551/0.014、-0.476/0.022、-0.535/0.016、-0.418/0.028)；与BDNF、GDNF、EGF、IGF-1的含量以及认知功能评分呈正相关(r/P=0.552/0.014、0.489/0.020、0.452/0.025、0.591/0.011、0.394/0.031)。

表1 2组血清尿酸及炎性因子水平比较

表2 2组血清神经细胞因子比较

3 讨 论

PD是以脑黑质多巴胺能神经元损害为特征的神经退行性病变，患者会出现认知功能减退、生活质量下降，但具体的发病机制并未阐明。本研究以尿酸为靶点研究血尿酸与PD的关系，结果显示：PD组患者的血尿酸水平明显低于对照组。尿酸是体内嘌呤代谢的产物，具有自由基清除活性，能够减轻氧化应激、内质网应激对神经元的损害；当嘌呤代谢紊乱、尿酸生成减少时，神经元容易发生损害及退行性改变，进而增加多种神经退行性疾病的发生风险。国内张东亚等[4]的研究证实，PD患者的血尿酸水平明显降低，这一结果与本研究的分析结果一致，提示血尿酸降低与PD的发病有关。在此基础上进一步通过MoCA量表对PD患者的认知功能进行评价，并分析认知功能变化与血尿酸水平的相关性，以明确血尿酸水平降低与PD病情发展变化的关系，结果显示：PD组患者的认知功能评分均明显降低且与血尿酸水平呈负相关。以上认知功能与血尿酸相关性的分析结果表明，PD患者体内血尿酸的降低与认知功能的减退有关，结合尿酸对神经元的保护作用推测，血尿酸的降低能够加重神经元损害并造成认知功能减退。

PD病程中神经元的损害涉及多个环节、多个因素，其中炎性反应的过度激活、炎性因子的大量释放与神经元的损害密切相关[7]。本研究分析显示：PD组患者的血清IFN-γ、IL-1β、IL-6、YKL-40、sTNFR-1含量明显高于对照组。IFN-γ、IL-1β是经典的促炎细胞因子，能够增强神经元内的炎性反应[8]；IL-6是具有多重生物学活性的细胞因子，对神经元内的炎性反应、免疫应答均具有调控作用[9]；YKL-40是新型的促炎细胞因子，具有类壳质酶活性，能够促进炎性反应细胞在中枢神经元中的浸润[10]；sTNFR1是TNF家族的受体之一，通过激发神经元内信号转导介导炎性反应[11]。炎性因子所介导的炎性反应级联放大激活能够诱导神经元发生凋亡和损伤，进而引起神经退行性症状。本研究结果表明，PD患者体内多种炎性因子的分泌明显增多。进一步分析PD患者体内血尿酸水平变化与炎性细胞因子的关系发现：血尿酸与IFN-γ、IL-1β、IL-6、YKL-40、sTNFR-1呈负相关。这一相关性结果提示尿酸具有抑制炎性因子分泌的作用，PD患者体内血尿酸水平的降低能够使其抑炎活性减弱，进而造成多种炎性因子分泌增多并造成神经元损伤。

神经细胞因子分泌减少、神经保护活性减弱是PD患者体内与神经元损害密切相关的另一病理环节[12-14]。本研究的分析显示：PD组患者的血清BDNF、GDNF、EGF、IGF-1含量明显低于对照组。BDNF和GDNF是2种不同来源的神经营养因子，能够促进神经元的再生、轴突的生长，对神经功能具有改善作用[15-17]；EGF是最初被证实能够促进表皮细胞生长的细胞因子，近年来也在神经元内被证实有促生长活性，对神经功能具有修复作用[18]；IGF-1是具有广泛促增殖活性的细胞因子，既能直接维持神经元的活性、也能促进神经纤维的修复[19]。结合本研究的分析结果表明PD患者体内多种神经细胞因子的分泌明显减少。进一步分析PD患者体内血尿酸水平变化与神经细胞因子的关系发现：血尿酸与BDNF、GDNF、EGF、IGF-1呈正相关。这一相关性结果提示尿酸具有促进神经细胞因子分泌的作用，PD患者体内血尿酸水平的降低能够使其神经保护活性减弱，进而造成多种神经细胞因子减少并通过神经细胞因子的改变来加重神经元损伤。

综上所述，PD患者血尿酸水平明显降低；血尿酸的降低与认知功能损害、炎性反应及神经细胞因子异常分泌有关。

利益冲突：无

作者贡献声明

彭雪梅：研究设计及实施，论文的撰写及修改；邓婧：指标检测及相应数据收集；李琴、蔡敏：认知功能评价及相应数据收集