感染后机化性肺炎临床诊断及治疗分析

何彦侠，李秀业，熊鑫，吴文杰，薛兵

机化性肺炎是间质性肺疾病的一种，胸部CT典型表现为下肺、外周分布为主的实变影像，临床可表现发热、咳嗽等症状，主要治疗措施为糖皮质激素。机化性肺炎既可为特发，亦可为继发，常见继发原因有风湿免疫疾病、特殊药物、吸入颗粒粉尘等，感染亦为机化性肺炎继发病因，但容易为临床医师所忽视。目前对于感染后机化性肺炎的系统性研究国内较少，临床认识不足，笔者对其临床特点、尤其是诊断以及治疗资料，进行深入分析，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 搜集2005年1月—2017年12月清华大学附属垂杨柳医院呼吸内科诊断的感染后机化性肺炎16例患者，同时对Pubmed数据库及CKNI数据库进行检索，检索时间为从建库至2017年12月，检索词有“organizing pneumonia induced by infection”“organizing pneumonia associated with infection”“organizing pneumonia and infection”“机化性肺炎、感染”，从中选择符合此研究要求的病例研究，搜集出54例感染后机化性肺炎病例资料，共70例患者入组。其中男41例，女29例，年龄23～80(41.5±36.2)岁，发病至就诊时间3～92 d。其中HIV患者17例，合并糖尿病10例，合并系统性红斑狼疮1例，合并银屑病1例，余患者无明确免疫低下疾病，有吸烟史42例。

1.2 临床表现 70例患者中，66例存在咳嗽、咯痰，其中22例见黄色脓痰，余44例为干咳或伴有少量白色黏痰，63例存在不同程度的呼吸困难，59例存在发热，18例主诉消瘦、乏力，8例并存关节疼痛，但均无明显关节红肿，3例并存胸痛，1例咯血。肺部查体无明显特异性，48例可及吸气相湿啰音，3例存在呼气相干啰音，余未及明确阳性体征。

1.3 实验室检查 所有入组患者均红细胞沉降率或C反应蛋白不同程度的增高，除了17例HIV存在白细胞减低外，其余患者白细胞正常或不同程度的增高。59例患者入院时均存在不同程度的低氧血症。行气管镜肺泡灌洗细胞学分类52例，其中24例淋巴细胞为主，28例中性粒细胞为主。32例患者显示肺功能结果，13例肺通气功能未见明显异常，余19例显示混合性通气功能障碍，且均有不同程度的弥散下降。

1.4 影像学检查 70例患者进行胸部CT检查，其中45例以斑片或带状实变为主，25例单侧分布，20例双侧分布，可伴有支气管充气征、散在磨玻璃影、结节影，2例伴有少量胸腔积液；20例呈双肺间质样病变伴渗出；5例为局灶团块性分布，考虑为局灶性机化性肺炎，3例位于右肺，2例位于左肺，最大直径2～6.5 cm，靠近胸膜，均可见不同程度的胸膜反应，3例团块周边可见磨玻璃影像，2例团块内见液性暗区，1例周边见树芽样渗出。

1.5 病原学诊断及分布 血清及尿抗原检测41例，痰培养2例，咽拭子核酸检测5例，肺泡灌洗检测7例，肺活检20例。5例局灶性机化性肺炎中，确诊为大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌感染各1例，腺病毒感染1例，均肺泡灌洗液检测确诊；甲流病毒感染1例，经咽拭子核酸检测确诊；1例为结核感染，经肺活检病理确诊。其余65例患者中，病毒感染29例，其中HIV感染17例(均为血清学诊断)，甲型流感病毒感染6例(4例咽拭子核酸检测诊断，2例同时肺泡灌洗液检测诊断)，巨细胞病毒感染3例(血清学检测诊断)，乙型流感病毒2例(血清学检测诊断)，带状疱疹病毒感染1例(肺泡灌洗检测诊断)。新型隐球菌感染8例(均为活检病理确诊，其中5例血清隐球菌抗原检测同时阳性)。分枝杆菌感染6例(均为活检病理确诊)。军团菌感染7例(均为尿军团菌抗原检测诊断)。支原体感染7例(均为血清学诊断)。金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌感染各1例(均为痰培养诊断)。曲霉菌3例、奴卡菌及放线菌感染各1例(均为活检病理确诊)。大肠埃希菌1例(肺泡灌洗培养诊断)。

1.6 误诊情况 70例患者中，50例误诊为单纯肺部感染而反复调整抗生素，症状改善不佳或持续加重，进一步侵入检查，机化性肺炎才得以确诊；8例误诊为单纯隐源性机化性肺炎；3例误诊为肺癌，1例误诊为肺脓肿，另8例情况不明。

1.7 治疗与转归 所有患者入院后均给予经验性抗感染治疗，13例患者初始抗感染无效，给予气管镜活检或外科肺活检，明确机化性肺炎的同时查找到明确致病菌，在更改抗感染方案的同时，给予全身糖皮质激素应用，症状好转。8例初始治疗无效，肺活检病理提示为机化性肺炎，给予糖皮质激素后症状仍进展，重复肺活检3例见分枝杆菌，1例见奴卡菌，加用对应抗感染，症状及影像好转。37例入院初始进行血清、尿、痰、支气管镜灌洗病原学检测等，明确致病菌，但依据病原学结果抗感染，症状仍持续恶化，随后进行肺活检病理提示机化性肺炎后，加用糖皮质激素，35例患者症状及影像学好转，1例HIV感染及1例巨细胞病毒感染伴机化性肺炎患者病情继续进展，最终死亡。12例初始治疗后症状完全或部分好转，但监测肺部影像显示肺部阴影吸收不佳，进一步气管镜或外科肺活检病理提示机化性肺炎，其中3例加用糖皮质激素，症状好转，余9例未予任何治疗，随访1年病情无复发，影像学显示5例病灶缩小，4例病灶无明显变化。

2 讨 论

机化性肺炎是间质性肺炎的一种，典型胸部CT表现为以下肺、胸膜下分布的片状渗出实变影[1-2]，但少数情况下，机化性肺炎亦可表现为局灶性结节或大块实变，称为局灶性机化性肺炎[3]。机化性肺炎的发生与各种损伤导致的非特异炎性反应有关，常见原因有组织胶原性疾病、药物、放疗等，感染亦可引起隐源性机化性肺炎的发生，但容易为临床所忽视。

目前，感染继发机化性肺炎的详细机制尚不完全清楚，一般认为下呼吸道出现病原体感染，首先损伤肺泡上皮细胞，随后触发T淋巴细胞及中性粒细胞的聚集、增殖及活化，导致各种炎性细胞因子的分泌，包括各种促纤维因子，最终引起纤维母细胞的活化增生，启动纤维增生及肉芽肿形成的过程，如及早干预，这个过程可完全可逆，但如果不能早期识别，虽应用糖皮质激素，亦无法扭转其病理进展，可发展为肺纤维化，导致不可逆转的活动耐量受损[4-5]。局灶性机化性肺炎是机化性肺炎的一个特殊类型，与隐源性机化性肺炎相似，目前认为引起局灶性机化性肺炎的继发病因最常见的为感染。在本研究中，5例患者病灶呈现外周局灶性分布，考虑为局灶性机化性肺炎。Melloni等[6]的研究显示，超过1/2的局灶性机化性肺炎患者存在反复呼吸道感染病史，因此推测局灶性机化性肺炎的形成与感染密切相关。另外一项研究显示，局灶性机化性肺炎活检病理提示常伴随中性粒细胞的浸润[7]，支持局灶机化性肺炎与感染相关的理论。本研究中共包括5例FOP患者，其中2例细菌感染，2例病毒感染，1例为结核感染，均发生在外带肺野，推测由于外周肺野炎性反应引流不畅、炎性反应吸收较慢或吸收不完全有关。

机化性肺炎临床症状与感染引起的临床症状较为相似，临床症状不特异，发热症状多见，影像学表现多样，多数呈斑片实变[8-9]，疾病初始很难与肺部感染性疾病鉴别，而对于感染后机化性肺炎患者，在已经明确存在致病菌的基础上，病情出现迁延或复发，临床更容易一味调整抗感染治疗，而忽视合并机化性肺炎的可能，对于随后的病情反复，临床更容易认为原发感染反复或继发新病原菌感染可能性大，常见处理为反复进行病原体检测并调整抗生素，造成病情的延误。因此，感染后机化性肺炎最常误诊为单纯感染性疾病，单纯根据临床症状及肺部影像极难对二者做出鉴别。对于感染后机化性肺炎的诊断，最重要的是临床医师需要加强对此病的诊断意识，病情改善不佳的患者及早进行侵入性检查，需要注意的是，与隐源性机化性肺炎不同，感染后机化性肺炎病灶分布常与发病初始部位相关，与原发感染部位一致或邻近原感染部位出现，而并非总是以下肺为主，因此当发生部位不典型时，临床不可轻易否决机化性肺炎的可能。

机化性肺炎多数呈斑片分布，极少部分患者可呈囊性、空洞样改变[10]，与结核或恶性空洞有时难以鉴别。此研究未见空洞改变的机化性肺炎，多数为斑片实变，部分患者呈现间质样影像，少部分机化性肺炎可呈局灶性分布，称为局灶性机化性肺炎，容易误诊为肺癌。FOP特征性的影像学特点：多发于右肺，但其他肺叶亦可发生，形态常不规则，最常表现为楔形团块，常临近胸膜，边缘模糊，可见临近胸膜肥厚，胸膜下脂肪间隙清晰，上述特点有利于与肺癌的鉴别[11-12]，但在部分FOP、尤其部分小病灶FOP影像学表现为小结节，合并空泡征、肺血管穿行等表现与腺癌影像学表现极为相似，单纯临床及影像学上与肺癌鉴别仍极为困难，因局灶性机化性肺炎常外周分布，局部经皮穿刺易于操作，对于临床初步排查具有推荐意义。

机化性肺炎一般实验室检查并无特异性，支气管肺泡灌洗细胞学分类可在一定程度上提示机化性肺炎的存在，一般认为肺泡灌洗液淋巴细胞比例超过25%应注意机化性肺炎可能[13]，肺泡灌洗液CD4/CD8通常小于1[14]。但此研究显示52例肺泡灌洗液细胞分类结果中，不足50%的患者以淋巴细胞为主，很多感染后机化性肺炎患者肺泡灌洗液以中性粒细胞比例为主，考虑与感染持续存在有关。既往很多研究显示感染好转后继发机化性肺炎肺泡灌洗液亦可以中性粒细胞为主[15]，在少部分病例，CD4/CD8不降低反而增高[16]，机制并不完全清楚。感染后机化性肺炎的诊断最终仍需要依赖于病理检查，此研究显示，入组患者中，仅少部分患者通过气管镜活检或经皮穿刺肺活检确诊，大部分患者进行了外科肺活检，因此鉴于气管镜活检及经皮肺活检取到的标本量有限，上述检查病情仍不明确时，应积极进行外科肺活检。

本研究显示，感染后机化性肺炎的临床表现主要表现为2类，一类患者可表现初始抗感染或针对感染病原体治疗后，症状始终不缓解，活检病理显示感染与机化性肺炎并存。另一类患者给予抗感染治疗后，临床症状一过性好转或完全缓解，但2～3周后才出现机化性肺炎的相应症状及影像学表现。由此研究可以看出，感染与机化性肺炎发生的时间界限并不清晰，且在各个个体之间发生的时间差别较大，部分患者机化性肺炎与感染并存发生，而在部分患者则在感染治愈后，炎性反应却仍未终止，过度的炎性反应链仍在进展，从而导致机化性肺炎的发生[17]。因此，感染后机化性肺炎最常见误诊为单纯肺部感染，认为疾病进展与感染控制不佳或新发感染有关，反复调整抗生素无效方才进行侵入性检查，为机化性肺炎诊断延误最主要的原因。对于初步诊断肺炎但初始治疗无反应的，或抗感染治疗症状好转但随后病情复发的患者，或症状好转但影像学吸收不佳的患者，应加强对感染诱发机化性肺炎的诊断意识，对于此类患者，查找病原学的同时，更积极地进行肺泡灌洗、气管镜活检查找诊断线索，必要时应行肺活检；另一方面，本研究中8例活检显示为机化性肺炎，但给予糖皮质激素治疗无效，重复活检提示奴卡菌、结核菌感染。对病理提示机化性肺炎但糖皮质激素治疗欠佳的，应注意继发因素的查找，除了进行风湿免疫、特殊药物等常见继发原因的排查，感染亦应成为继发病因排查原因之一，切不可盲目予糖皮质激素加量，造成病情延误。

总之，感染诱发机化性肺炎可能是一个被临床低估的疾病，可发生于各种病原体感染之后，可以与感染伴随发生，亦可在感染控制之后继发发生，单凭临床症状及影像鉴别较为困难，对于感染症状控制不佳、或影像学改善不佳的患者，临床医师应想到感染后机化性肺炎的可能，避免抗生素的过度经验性应用；而对于病理提示机化性肺炎但糖皮质激素治疗效果欠佳的患者，亦应避免糖皮质激素的轻率加量，而应首先注重包括感染在内的继发因素的排查。

利益冲突：无

作者贡献声明

何彦侠：设计研究方案，实施研究过程，搜集并整理研究资料，论文撰写及统计学分析；李秀业、熊鑫、吴文杰：搜集整理研究资料；薛兵：提出研究思路并进行论文审核