孕妇肥胖对子代结局影响的研究进展

赵涵，张乐综述 刘聪审校

近几十年来，全球育龄妇女的肥胖患病率呈上升趋势[1]。不同种族、地区的肥胖诊断标准不尽相同。2001年中国肥胖问题工作组将中国成人体质量指数(body mass index，BMI)≥28.0 kg/m2定义为肥胖。世界卫生组织(WHO)定义白人超重和肥胖的BMI分界值为25.0 kg/m2和30.0 kg/m2，Ⅰ度肥胖为BMI 30.0～34.9 kg/m2，Ⅱ度肥胖为BMI 35.0～39.9 kg/m2，Ⅲ度肥胖为BMI≥40.0 kg/m2。对于亚洲人群，WHO专家组将BMI≥25.0 kg/m2定义为肥胖。目前研究多认为，亚洲BMI分类更适用于我国育龄女性[2]。

孕期增重是监测和评价孕妇营养状况的重要指标[3]，受怀孕前BMI、年龄、胎次、吸烟及社会医疗等多种因素的影响。美国医学研究所(IOM)制定了美国孕期增重指南[4]，并在国际上应用。即：孕前BMI<18.5 kg/m2的女性，孕期增重的适宜范围为12.5～18 kg，孕前BMI在18.5～24.9 kg/m2、25～29.9 kg/m2及≥30 kg/m2的女性，孕期单胎增重的适宜范围分别控制在11.5～16 kg、7～11 kg及5～9 kg，双胎增重的适宜范围分别控制在16.8～24.5 kg、14.1～22.7 kg及11.4～19.1 kg。孕期增重随孕前BMI的增加而降低，中国女性应使用亚洲BMI分类来应用IOM的孕期增重建议[5]。

1 孕妇肥胖对子代结局的短期影响

1.1 窒息与死亡 Aune等[6]的荟萃分析显示，随着母亲BMI的增加，胎儿死亡、死产、新生儿、围产期和婴儿死亡的相对风险有显著增加，其中BMI≥40 kg/m2的重度肥胖女性风险最高，比BMI为20 kg/m2的女性高出2～3倍。瑞典的一项队列研究也报道[7]，在单胎足月儿中，围生期窒息相关并发症的风险随母亲BMI的增加而增加。这与母亲肥胖相关的妊娠并发症有关，特别是妊娠糖尿病和先兆子痫。肥胖相关的代谢变化(高脂血症伴前列腺素合成减少)及夜间呼吸暂停伴短暂氧饱和度下降也可能导致这种结局。胎儿过度生长和先天性异常也会增加死胎的风险[8]。同时，Bodnar等[9]对超过25万名美国肥胖女性的研究显示，在Ⅰ级和Ⅱ级肥胖女性中，孕期减重和孕期增重非常低均与婴儿死亡有关。

1.2 先天性异常 Stothard等[10]研究发现，肥胖女性分娩患神经管缺陷(neural tube defects，NTD)、脊柱裂、脑积水、心血管异常、房/室间隔异常、唇腭裂、肛门直肠闭锁及肢体缩短畸形等先天性异常胎儿的风险显著高于孕前体质量正常的女性。而且随着母亲孕前肥胖程度的增加，NTD和先天性心脏病的风险也随之增加。关联的机制尚未明确，可能与胎儿发育过程中营养环境改变有关，孕前糖尿病和不明确的母亲孕前叶酸状态也可能参与发病[11]。研究尚未发现孕期过度增重与子代出现先天性异常之间的关联。

1.3 出生体质量 孕前肥胖和孕期增重在决定婴儿出生体质量方面均发挥重要作用。肥胖女性分娩超重儿、大于胎龄儿(large for gestational age，LGA)及巨大儿更加常见。在对3 772名中国妇女进行的回顾性队列研究显示[12]，孕前肥胖(BMI≥28 kg/m2)的女性分娩LGA和巨大儿的风险分别是孕前BMI正常女性的3.99倍和6.27倍，然而随着孕期体质量的增加，LGA和巨大儿的风险分别增加了10%和13%。孕期过度增重可导致过量的葡萄糖和脂质流入胎盘，妊娠晚期时胎盘处于最为活跃的状态，胎儿—胎盘的葡萄糖利用率在此时达到高峰，孕期过度增重进一步提高了葡萄糖利用率，从而进一步加速了胎儿生长与脂肪沉积，导致大于胎龄儿的出生。Sridhar等[13]发现，在正常体质量女性中，孕期过度增重与LGA呈正相关，但在孕前超重及肥胖(BMI≥25 kg/m2)的女性中，仅妊娠晚期体质量过度增加与LGA相关。同时，巨大儿和大于胎龄儿可进一步增加婴儿患肺透明膜疾病、扩大辅助通气、出生伤害及胎粪吸入的危险[14]。

1.4 早产 Cnattingius等[15]的研究发现，与孕前BMI正常的女性相比，超重和肥胖女性发生诱导早产的风险均增加，而肥胖程度只与自发性极早早产(妊娠22～27周)风险存在显著的剂量反应关系，与早期早产(妊娠28～31周)和中晚期早产(妊娠32～36周)无关。母体脂肪含量的增加可改变体内激素水平，使子宫收缩频率受影响，从而增加了早产的风险。同时，与肥胖相关的母体疾病，尤其是先兆子痫和妊娠期高血压与早产率增加均有关。肥胖相关的炎性因子上调及其他因素(如生殖道亚临床感染)可增加自发性极早早产的风险。然而对于孕期增重来说，增重超过IOM建议的女性有较低的早产风险[1]。

2 孕妇肥胖对子代结局的长期影响

2.1 肥胖 目前认为，母亲肠道微生物群变化、宫内营养过剩及肥胖环境可能导致胎儿的代谢通路永久性改变，从而使其更可能在儿童期至成人期肥胖。母亲孕前BMI是预测儿童期肥胖的最大危险因素，且不受母亲的糖耐量状态和子代出生体质量的影响[16]。Heerman等[17]发现女性孕前超重或肥胖(BMI≥25 kg/m2)和孕期过度增重共同使婴儿在出生后第1年的体质量快速增长。而过高的孕前BMI对1～3岁子代超重和肥胖的影响持续强于孕期增重的作用[18]。孕期增重高于IOM建议的女性，其7岁后代的体型更大，肥胖、胰岛素抵抗和高血压的几率更高，而这些关联与孕前BMI和妊娠期血糖水平无关[19]。类似的结论也见于青春期和成年期后代。Rath等[20]发现，与体质量正常女性相比，母亲超重(BMI 25.0～29.9 kg/m2)可使子代在14岁和22岁时肥胖风险增加4倍以上，而母亲肥胖(BMI≥30 kg/m2)导致的肥胖风险增加7～10倍。

2.2 代谢综合征 流行病学研究表明，孕妇肥胖会加剧成年期饮食诱导肥胖的影响，增加成年甚至老年子女患糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、慢性肾脏病甚至过早死亡的风险[21]。Hochner等[22]发现，母亲孕前BMI与后代30岁时心脏收缩压、心脏舒张压、胰岛素及三酰甘油水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关。而且这些相关性可完全由成年子代BMI来解释。赫尔辛基研究表明肥胖母亲对子代2型糖尿病的发生，女性后代的关联性强于男性后代[23]。一项出生队列研究显示，孕前肥胖的女性(BMI≥30 kg/m2)子女成年后代全因死亡风险和因心血管事件入院的风险分别是BMI正常母亲的子女的1.35倍和1.29倍。超重母亲的后代也有较高的不良后果风险[24]。同时，孕早期体质量增加是孕期增重的一个重要组成部分，也是儿童不良心血管疾病发展的关键时期。一项对5 908对荷兰母子的研究表明，孕早期体质量增加与子代儿童期的不良心脏代谢状况有关，而与孕前体质量及妊娠后期体质量增加无关[25]。

2.3 哮喘及传染病 越来越多的证据表明，孕妇肥胖与后代哮喘风险增加有关，并可以减慢哮喘子代气道高反应性改善的速度。目前认为，不同的饮食模式与肥胖相关的非过敏性炎性机制可导致子代哮喘的发生，而孕妇肥胖通过导致子代肥胖进一步影响子代的肺功能，增加了哮喘的风险。Ekstrom等[26]发现，母亲BMI与16岁以下子代哮喘的总体风险呈正相关，而子代超重是母亲BMI与16岁后代哮喘之间关系的中介因素。孕期增重与哮喘关系仍有待进一步证实。同时，妊娠期母体感染易感性增加，而肥胖进一步增加了这种风险。Odaka等[27]对肥胖母鼠啮齿动物模型的研究表明，肥胖母鼠后代对细菌感染反应更差。肥胖也是严重病毒感染的公认危险因素，肥胖的孕妇产前暴露于一系列感染(如流感、弓形虫病、风疹、巨细胞病毒感染和单纯疱疹病毒感染)可能对子代的心脏代谢和神经行为产生不良后果。

2.4 神经认知和行为异常 孕妇肥胖增加了子代患神经发育性疾病和精神疾病的风险，如认知功能障碍、智力缺陷等[28]。Pugh等[29]的出生队列研究中，孕前肥胖(BMI≥30 kg/m2)和孕期过度增重的母亲所生的孩子，在6岁、10岁和14岁时的数学、阅读和拼写得分低于正常体质量母亲和孕期适当增重的母亲。动物模型研究确定了3种潜在因果机制[30]：高浓度的营养素(包括脂肪酸和葡萄糖)、高浓度的激素(瘦素和胰岛素)及炎性介质(包括白细胞介素和肿瘤坏死因子)。这些因素穿过胎盘并可破坏胎儿神经内分泌发育、神经元增殖和大脑的发育。母亲肥胖也与后代的行为和情绪问题有关。在对中国汉族人口的调查发现，孕妇孕前BMI与孤独症的风险无关，但孕期过度增重会增加超重和肥胖母亲后代患自闭症的风险[31]。Pugh等[32]发现，与正常体质量女性相比，女性孕前BMI≥25 kg/m2可使子代更容易患上多动症。

3 孕妇的临床管理

3.1 孕前管理 肥胖女性在孕前应充分了解肥胖对母亲和子代的影响。作为一个可改变的危险因素，孕前减肥应该成为怀孕前计划的第一步。英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)建议BMI≥25 kg/m2女性应在孕前减肥，同时孕前每周减重不应超过0.5～1 kg。此外，需要行生育干预的肥胖女性需减少体质量至少5%[33]。减肥包括饮食、运动、与减重专家讨论行为矫正，必要时辅以药物疗法或减肥手术等方案，以在孕前达到正常的BMI。队列研究数据显示[34]，在2次妊娠之间，孕前体质量从肥胖减至正常可降低剖宫产的风险，并减少分娩大于胎龄儿的几率。

3.2 孕期管理 孕期管理需要多学科团队共同完成。包括孕早期身体状况评估，检查饮食运动及增重情况、胎儿生长状况监测等，尤其强调对妊娠糖尿病等疾病的早期筛查[35]。NICE建议采用WHO要求的健康饮食及孕期每天至少30 min的中等体力活动，满足IOM对孕期增重的建议。由于肥胖女性妊娠时脂肪含量过多，饮食建议以满足水和蛋白质为主。肥胖女性如果孕期增重低于IOM的建议，同时胎儿增长适当，不鼓励其提高体质量增加率。Dodd等[36]研究显示，这类肥胖女性没有增加新生儿不良结局的风险，而一些风险(如巨大儿、妊娠高血压、产科干预)也减少。然而，孕期增重过少及孕期减重与不良结局，如小于胎龄儿(small for gestational age infant，SGA)及婴儿死亡相关，不应鼓励。

3.3 产后管理 对很多女性来讲，产后期便是下一次妊娠的准备阶段。美国妇产科医师学会(ACOG)建议营养和运动咨询应在产后和继续怀孕前继续进行。NICE将6～8周的产后检查作为讨论女性体质量和治疗策略的时机。妊娠糖尿病妇女在分娩后6～12周应筛查有无糖耐量异常。肥胖母亲行母乳喂养对新生儿及减轻自身产后体质量均有益处[37]。由于肥胖母亲的子代在儿童期体质量过度增加的风险很高，因此产后咨询也应强调监测孩子健康和鼓励家庭健康生活方式的必要性。

4 总结与展望

孕妇肥胖已被视为子代未来整个生命周期健康的催化剂。孕前肥胖和孕期营养过剩与复杂的神经内分泌、代谢、免疫及炎性改变均有关，可影响胎盘功能和胎儿能量代谢，进而对后代终生健康有深远影响。正因如此，孕妇肥胖与子代结局的因果关系、潜在机制及有效的干预管理措施仍需进行更为深入的研究，对于孕妇肥胖的干预和产后管理需要更为积极地付诸行动，包括社会环境对健康的饮食生活方式和有效运动的持续倡导，国家政策对保健服务平台的完善等。从而为育龄妇女提供更多改善健康的机会，更好地指导其妊娠前后的生活，减少不良妊娠结局的发生,保障出生人口质量,改善全球肥胖症流行下妇女及其子女的健康状况。