贝伐珠单抗联合调强放射治疗脑胶质瘤术后患者疗效及其对血清肿瘤标志物的影响

王威，汪文靖，吴学群，杨珉，蔡曙洲

胶质瘤是临床常见的颅内恶性肿瘤，具有恶性程度高、浸润性生长的特点。手术切除仍是目前治疗胶质瘤的首选方式，但是由于胶质瘤浸润性生长的特点，肿瘤病灶的边界不清、手术难以彻底切除病灶，术后肿瘤复发的风险较高[1-2]。术后放疗是杀伤残留胶质瘤、预防胶质瘤复发的常用辅助治疗手段，其中调强放疗具有定位精确的特点，能够将放疗剂量集中在病灶局部，既增强了放疗对胶质瘤的杀伤作用、又最大限度地降低了周围正常组织的辐射剂量。但是，由于胶质瘤对放疗的敏感性较差，术后单纯依靠调强放疗对胶质瘤复发的预防价值有限[3]。近年来关于胶质瘤的研究认为，血管内皮生长因子(VEGF)高表达是促进肿瘤浸润性生长的重要因素，靶向VEGF的药物贝伐珠单抗能够特异性拮抗VEGF的生物学功能。现观察贝伐珠单抗联合调强放疗治疗脑胶质瘤术后患者的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年5月—2013年7月湖北省孝感市中心医院神经外科诊治胶质瘤术后残留患者68例作为研究对象，均伴典型头痛呕吐、视力减退等临床表现，且明确诊断为胶质瘤并接受手术切除治疗，病理分级Ⅲ～Ⅳ级，术后2～4周开始进行放化疗；排除存在放化疗禁忌证的患者。68例胶质瘤患者采用随机数字表法分为2组，每组34例。观察组：男18例，女16例，年龄25～62(37.7±5.8)岁；病理分级：Ⅲ级19例，Ⅳ级15例；对照组：男17例，女17例，年龄23～64(37.1±5.2)岁；病理分级：Ⅲ级18例，Ⅳ级16例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，全部患者家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2组患者均于术后2～4周时开始进行调强放疗，通过核磁共振(株式会社日立医疗器械，型号Airis-II)检查确认残留病灶的位置，勾画肿瘤靶区(GTV)、临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)，CTV1为GTV向外1.0～1.5 cm，CTV2为GTV向外2.5～3.0 cm，PTV1和PTV2分别为CTV1和CTV2向外0.3 cm；放疗剂量：CTV≥64 Gy、PTV1≥60 Gy、PTV2≥50 Gy。观察组患者在调强放疗的基础上给予贝伐珠单抗5～10 mg/kg加入生理盐水500 ml中静脉滴注，每2～3周重复1次，治疗3个月。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 近期疗效判定 放疗结束后3个月时，进行增强MR检查并对近期疗效进行评价[4]：(1)肿瘤病灶完全消失且持续超过4周为完全缓解(CR)；(2)肿瘤最大垂直两径的乘积较治疗前缩小50%以上且持续超过4周为部分缓解(PR)；(3)肿瘤最大垂直两径的乘积较治疗前缩小50%以下或增大不足25%为稳定(NC)；(4)肿瘤最大垂直两径的乘积较治疗前增大25%以上为进展(PD)。CR和PR所占比例为临床缓解率(RR)、CR、PR、SD所占比例为临床控制率(DCR)。

1.3.2 血清肿瘤标志物检测 放疗结束后3个月时，采集2组患者的晨起空腹肘静脉血2.0 ml，室温静置后自然凝血，低速离心机(长沙易达仪器有限公司，型号TDZ5M)3 000 r/min离心20 min后分离血清，采用酶联免疫吸附试剂盒操作说明测定白细胞介素-2(IL-2)、IL-6、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)的含量。酶联免疫试剂盒购自美国sigma公司，货号分别为MD827、LA816、ND526、KQ517。

1.3.3 远期生存率 自手术之日起，至2016年12月截止，随访患者1年、2年、3年的生存率并计算中位生存时间。

1.3.4 不良反应及并发症观察 治疗期间，记录2组患者的恶心呕吐、皮肤破溃等不良反应发生情况，以及骨髓抑制、全身感染等严重并发症发生情况。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 观察组患者的RR、DCR均高于对照组 (P<0.05)，见表1。

2.2 血清肿瘤标志物比较 与治疗前比较，治疗后3个月2组患者血清IL-2、IL-6、VEGF、EGF含量均降低，且观察组低于对照组(P均<0.05)，见表2。

2.3 远期生存率及中位生存时间 手术后1年、2年、3年时，观察组患者的生存率、中位生存时间均高于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 不良反应及并发症 治疗期间，对照组患者并未出现明显不良反应及并发症；观察组患者出现恶性呕吐1例，经对症治疗后好转，未影响后续治疗。2组患者治疗期间不良反应及并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

浸润性生长是脑胶质瘤最突出的生物学行为，其浸润性生长的方式包括沿脑白质髓鞘纤维浸润、沿神经细胞浸润、沿血管组织浸润。胶质瘤向周围组织的浸润会使得病灶失去明显的界限，进而给手术切除带来极大的难度。虽然手术切除仍是临床上治疗脑胶质瘤的首选，但是受到肿瘤浸润性生长的影响，病灶难以彻底清除，残留的病灶会成为术后复发的生物学基础。高级别胶质瘤以及深部胶质瘤的复发率达到100%。术后放疗是清除残留胶质瘤病灶、预防复发的常规手段，其中调强放疗能够将放射线集中在复发病灶内并有效杀伤胶质瘤细胞。但是，胶质瘤对放疗的敏感性较差，单纯依靠术后调强放疗对胶质瘤残留病灶的清除效果并不理想，术后远期的复发率仍较高[5-7]。

表1 2组患者近期疗效比较 [例(%)]

表2 2组患者血清中肿瘤标志物含量的比较

表3 2组患者的远期生存率及中位生存时间比较

近年来关于脑胶质瘤发病分子机制的研究认为，VEGF所介导的血管新生过程是造成胶质瘤病情发展变化的重要环节。胶质瘤病灶内VEGF的表达水平显著升高，与其受体VEGFR结合后能够介导病灶内血管生成，进而驱动胶质细胞的浸润性生长[8-9]。贝伐珠单抗是特异性拮抗VEGF的靶向药物，能够与VEGF结合并拮抗其促进血管新生的生物学效应。已有研究报道，贝伐珠单抗用于复发性胶质瘤的治疗具有积极价值[10-11]。为了明确贝伐珠单抗用于脑胶质瘤术后治疗的价值，本研究首先对贝伐珠单抗联合调强放疗治疗脑胶质瘤术后患者的整体疗效进行了评估，观察组患者的整体疗效以及临床缓解率、临床控制率均显著优于对照组。进一步对远期生成情况的随访发现：观察组患者的1年、2年、3年生存率以及中位生存时间均较对照组患者更为理想。这就说明贝伐珠单抗联合调强放疗能够改善脑胶质瘤术后残留病灶的治疗效果，有助于更为彻底地清除病灶，延长患者的生存时间。这主要与贝伐珠单抗特异性抑制VEGF的作用直接相关，在调强放疗杀灭局部肿瘤活性的同时有效抑制肿瘤细胞的血供及氧供，可进一步降低肿瘤负荷、促进肿瘤细胞凋亡，这也是患者近期及远期治疗结局得到优化的最根本原因。

在脑胶质瘤的病情进展过程中，病灶内VEGF的高表达是造成肿瘤细胞浸润性生长的重要分子[12-13]。VEGF能够作用于内皮细胞并促进其增殖，进而诱导新生血管的形成；EGF则能直接作用于肿瘤细胞并促进其增殖、造成瘤病灶生长[14-15]。IL-2和IL-6是对肿瘤细胞增殖、迁移以及血管内皮细胞的生长均有促进作用的细胞因子[16-18]。病灶局部大量产生的IL-2、IL-6、VEGF、EGF能够释放进入血液循环。为了明确贝伐珠单抗对胶质瘤残留病灶的杀伤作用，本研究对血清中上述反映胶质瘤细胞增殖活力的分子进行了检测和分析。观察组和对照组患者治疗后血清中IL-2、IL-6、VEGF、EGF的含量均显著低于治疗前，且观察组患者治疗后血清中IL-2、IL-6、VEGF、EGF的含量均显著低于对照组。说明无论是单纯调强放疗还是调强放疗联合贝伐珠单抗均能杀伤胶质瘤细胞，降低血清中增殖活力相关分子的含量，但在调强放疗的基础上加入贝伐珠单抗，可有效增强其杀伤胶质瘤细胞的作用。

综上所述，贝伐珠单抗联合调强放疗用于脑胶质瘤术后患者的治疗能够改善疗效、提高生存率。

利益冲突：无

作者贡献声明

王威、汪文靖、吴学群：设计研究方案，实施研究过程，资料搜集整理，论文撰写；杨珉、蔡曙洲：提出研究思路，分析试验数据，论文审核，进行统计学分析