阿比特龙与奋乃静合并使用致患者嗜睡1例报道

陈煜锋 田军

患者，男，85岁，因“前列腺癌多发骨转移内分泌治疗后6个月，PSA升高1个月”入院。既往有高血压、脑梗塞、焦虑症病史。患者入院时精神状况佳，无脑转移等影响精神状况的相关疾病，诊断转移性去势抵抗性前列腺癌，于2017年9月13日开始口服醋酸阿比特龙，1 000 mg，1次/d；联合泼尼松，5 mg/次，2次/d。9月14日上午发现患者呈嗜睡状，可唤醒、双目上视、面部肌肉震颤、口齿不清、流涎，体温36.5 ℃,心率92次/min，呼吸20次/min，血压155/96 mmHg，血氧饱和度100%，格拉斯哥昏迷评分13分，查头颅CT、MRI未发现异常。追问病史，患者近1周因睡眠不佳自行服用奋乃静，2 mg/次，3次/d。请临床药学部会诊，综合患者病史、临床表现、辅助检查，结合阿比特龙药品使用说明书对药物相互作用影响的说明，会诊考虑奋乃静过量引起患者嗜睡，予停用阿比特龙、奋乃静，并给予心电监护、吸氧、补液等支持治疗，严密观察患者生命体征，9月15日患者嗜睡消失，此后未再出现类似临床表现。

讨论本例患者自服奋乃静过程中，使用阿比特龙治疗1 d后即出现嗜睡表现，停用奋乃静后病情随即改善。奋乃静是多巴胺受体阻断药物，适用于器质性精神病、老年性精神障碍症，其主要经肝脏CYP2D6酶代谢[1]；而阿比特龙具有抑制CYP2D6活性的作用，可导致奋乃静代谢延缓，使血药浓度明显增加[2]，引起药物过量的表现。奋乃静血药浓度过高可引起嗜睡等锥体外系反应[2]。因奋乃静是非窄治疗窗监测药物，本例患者未抽血检测其血药浓度。刘谋泽等[3]指出，服用阿比特龙时当尽量避免与CYP2D6底物合用。在联合用药不可避免的情况下，应适当降低这类底物药物的剂量，并实时监测药物不良反应，及时进行干预。目前暂无关于联合用药时奋乃静等剂量调整方面的相关指导意见及临床试验，仅在阿比特龙药品使用说明书对药物代谢的影响一节中提到：右美沙芬( CYP2D6底物)，与阿比特龙1 000 mg、1次/d及泼尼松5 mg、2次/d合并用药时，右美沙芬的血药峰浓度和血药浓度-时间曲线下面积分别增加2.8和2.9倍。同时，Chi等[4]开展的一项研究，评价阿比特龙联合泼尼松对单次给予右美沙芬HBr(CYP2D6底物)的药代动力学的影响，其结果显示，合并给予右美沙芬HBr +醋酸阿比特龙+泼尼松后，右美沙芬HBr的系统暴露量较右美沙芬HBr单用高约100%。综合以上数据建议使用阿比特龙联合经CYP2D6酶代谢药物时，应当适当降低后者剂量，并实时监测药物不良反应，条件许可时可联合药物浓度检测以指导用药。此外还应注意，阿比特龙也是CYP3A4酶的底物[5]，当其与强CYP3A4诱导剂,如利福平、苯巴比妥等合用时，阿比特龙的暴露量会显著降低；阿比特龙与吡格列酮联用时，由于吡格列酮是CYP2C8的代谢底物，阿比特龙抑制CYP2C8的活性从而使吡格列酮暴露量增加46%[4]。据研究报道，阿比特龙还可能抑制CYP17A1的活性，致盐皮质激素过量导致低钾血症、高血压和水肿[6-7]。

本例患者阿比特龙联合奋乃静正常剂量用药后导致后者药物代谢延迟，出现药物过量的不良反应，建议其服用阿比特龙期间尽量避免同时使用奋乃静以及其他通过CYP2D6代谢的药品[4]，如美托洛尔、普萘洛尔、地昔帕明、文拉法辛、氟哌啶醇、利培酮、普罗帕酮、氟卡尼、可待因、羟考酮、曲马多等。前列腺癌患者多为老年人，伴随疾病较多，可能同时使用多种药物治疗。随着阿比特龙越来越广泛的应用，应当重视药物间的相互作用，以避免联合用药产生的不良事件。