基于PET技术的强迫症大脑功能、代谢改变研究进展

朱笑，袁心崧，施慎逊

(复旦大学附属华山医院，上海200040)

强迫症是一种常见的精神障碍，成人终生患病率为2.3%[1]。强迫症的病因尚不清楚，可能涉及神经生物、生理、心理、遗传等多个方面，神经环路异常是目前的研究热点。中国强迫症的神经影像学研究始于20世纪90年代。1990年Benkelfat等[2]研究表明，三环类抗抑郁药氯米帕明可导致前额叶脑区和尾状核代谢率降低，右前壳核增加，提示皮质和基底神经节脑区关系紧密并相互影响。之后学者们利用磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、单光子发射计算机化断层显像(SPECT)等技术对强迫症进行研究，提出了三种环路异常假说。第一种假说是皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)环路[3，4]；第二种假说是背外侧前额叶-纹状体-丘脑环路的结构与功能异常[5,6]；第三种假说是小脑结构和功能异常[7,8]。研究者认为小脑与前额叶、颞叶、顶叶的连接环路被破坏会导致认知功能损害。正电子发射断层扫描(PET)作为一种新的影像技术是目前惟一可以在活体状态进行功能、受体、代谢显像研究的技术，为揭示强迫症的病因、机制提供了新的方向。现就基于PET技术的强迫症大脑功能、代谢改变相关研究进展进行综述。

1 基于PET技术的强迫症大脑功能改变

1.1 强迫症5-羟色胺转运蛋白(SERT)结合潜力改变 SERT和5-羟色胺能系统的其他标志物已成为强迫症研究的关注点。以往研究报告了未经治疗的强迫症患者SERT存在异常，强迫症患者的丘脑、中脑[9]和边缘系统(右后叶和左前叶岛皮质)[10]的5-羟色胺转运体(5-HTT)可用性显著降低。未经治疗的强迫症患者SERT结合潜力存在明显异常。Kim等[11]对比了经药物治疗后的强迫症患者和健康对照组的SERT结合潜力，结果发现，与健康对照组相比，用艾司西酞普兰治疗的强迫症患者的SERT结合潜力在尾状核、壳核、丘脑和背中缝核显著不同。研究表明，尽管接受了治疗，但强迫症患者仍然存在SERT结合潜力的改变。治疗中患者SERT表达改变可能会导致不良反应、治疗期间或治疗后复发，这可能是强迫症治疗反应差及存在高复发风险的原因。

目前强迫症亚型根据患者起病年龄划分，以中位年龄18周岁作为划分标准，将强迫症分为早发性强迫症和迟发性强迫症。Hesse等[12]研究了不同发病年龄的强迫症患者，发现发病类型对5-HTT可用性有显著影响，迟发性强迫症与早发性强迫症和健康对照组相比，杏仁核、前扣带皮层、伏隔核和纹状体区域及丘脑、下丘脑的5-HTT可用性显著降低。近年来研究显示，相较于迟发性强迫症患者，早发性强迫症患者治疗过程更为曲折漫长，尤其是对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的应答状况不佳。若能发现两种类型患者神经生物学基础的不同，有望进一步提高临床治疗的针对性。Lee等[13]借助PET技术研究6例早发性强迫症和6例迟发性强迫症患者SERT的结合潜力，结果发现，与迟发性强迫症患者相比，早发性强迫症患者的壳核中SERT结合潜力更高，而两组在尾状核、丘脑和中缝背核没有显著差异。SERT的结合潜力与疾病发病年龄呈负相关，且与强迫症严重程度无关。

1.2 强迫症5-羟色胺能、多巴胺能功能异常 1997年Smith等[14]为测定体内多巴胺对5-羟色胺能的调节作用，给予11例正常男性5-羟色胺(5-HT)释放剂和再摄取抑制剂芬氟拉明，使用11C raclopride作为示踪剂进行PET扫描，发现11Craclopride结合的减少与多巴胺浓度的增加和5-HT刺激多巴胺活性的能力一致。测定多巴胺的5-羟色胺能调节能力可能对强迫症的病因和治疗机制的研究具有意义。

研究[15]发现强迫症患者的5-HT 2A受体、D1受体、D2受体结合异常。强迫症患者纹状体中D1受体下调，5-HT 2A受体结合增加[16]。Perani等[17]分别使用5-HT 2A和D2受体的高选择性拮抗剂11CMDL和11C Raclopride，测量强迫症患者体内5-HT 2A和D2受体分布，发现强迫症患者的前外侧、内侧额叶皮层及顶叶、颞叶联合皮质中，5-HT 2A受体的可用性显著降低，眶额和背外侧额叶皮质中5-HT 2A受体可用性与强迫症临床严重程度明显相关，表明5-HT结合能力对强迫症症状有一定影响。在整个纹状体中，特别是在纹状体腹侧部分，11C Raclopride摄取也明显减少，反映内源性多巴胺能过度活跃。Hsieh等[18]以L-3,4-二羟基-6-18F氟苯丙氨酸(18F-FDOPA)作为示踪剂，对强迫症患者和健康志愿者进行PET扫描，发现与健康志愿者相比，强迫症患者大脑左侧额叶前运动皮层的多巴胺能活跃，伴随左侧扣带回后部、左侧楔回、左侧舌回、右侧楔叶和楔前叶、右侧舌回、右侧颞中回、左侧小脑和右侧小脑多巴胺能呈增强趋势。

强迫症患者5-羟色胺能和多巴胺能功能障碍共存为强迫症的分子机制提供了体内证据，并为具有特定调节作用的治疗药物相关研究奠定了基础。

2 基于PET技术的强迫症大脑代谢改变

多数研究结果表明，与治疗无反应组相比，经药物治疗后，强迫症患者的前额叶脑区和尾状核的葡萄糖代谢增加。2017年一项PET荟萃分析[19]表明，用5-羟色胺再摄取抑制剂或认知行为疗法治疗后，强迫症患者尾状核、丘脑和眶额叶皮层的活动有轻度减少。Meta分析结果显示，强迫症患者的治疗方案、症状严重程度和PET随访的平均时间对尾状核的代谢活动均无显著影响。Apostolova等[20]借助PET调查了药物治疗和认知行为疗法对成人强迫症患者脑葡萄糖代谢的影响，发现治疗有效组患者局部尾状核的葡萄糖代谢率增加，与多数相关研究结论不一致，这可能与纳入研究的强迫症患者伴随抑郁症状和发病年龄较小有关。Buchsbaum等[21]的研究纳入15例不伴抑郁的强迫症患者，这些患者对5-HT再摄取抑制剂无反应，研究者随后给予利培酮或安慰剂，治疗8周后进行PET扫描，发现患者纹状体、扣带回、前额叶皮质尤其是眼眶区域和丘脑的相对代谢率明显增加。接受利培酮治疗的9例患者中有4例临床症状改善，而接受安慰剂治疗的6例患者症状均无改善。研究者还发现，纹状体相对代谢率低且前扣带回相对代谢率高的患者药物治疗效果可能更好。

强迫症的治疗方法除药物治疗，还有认知行为疗法和物理疗法及神经外科立体定向手术和深部脑刺激疗法。立体定向手术包括立体定向前囊膜切开术、双侧内囊前肢毁损术。Liu等[22]回顾分析了立体定向前囊膜切开术治疗难治性强迫症患者的短期和长期效果及并发症情况，发现治疗后FDG-PET显示强迫症患者双侧额叶和基底神经节的葡萄糖代谢率下降。龚飞龙等[23]探讨了立体定向双侧内囊前肢毁损术治疗难治性强迫症的疗效，术后6个月行PET扫描示眶额叶皮层、腹内侧额叶皮层、纹状体、前扣带回的代谢率较术前降低，而枕叶皮层代谢率较术前增加。Zuo等[24]使用PET成像评估了强迫症患者的静息脑代谢和治疗后反应，发现强迫症患者的双侧眶额皮质、额下回、扣带回和双侧小脑葡萄糖代谢增加，前中部和舌侧回旋代谢减少。双侧囊切开术后强迫症患者双侧前额皮质区代谢显著减少，尤其是背侧前扣带皮层、内侧背部丘脑和尾状核，而前中部和舌侧回旋葡萄糖代谢增加。深部脑刺激(DBS)是一种无创的治疗方法，可用于治疗难治性强迫症。Dougherty等[25]观察了DBS刺激背侧/腹侧纹状体治疗强迫症的效果，发现单侧DBS接触腹侧纹状体时，背侧前扣带皮层脑血流灌注显著增加，而背侧前扣带皮层活性的增加与抑郁症状严重程度降低有关；当DBS接触背侧纹状体时，丘脑、纹状体和苍白球的脑血流灌注显著增加。

综上所述，强迫症患者除了存在大脑环路结构和功能异常，还存在大脑蛋白结合功能异常及大脑代谢异常，并且受治疗的影响。未来还可借助PET技术探索不同亚型﹑不同药物等对强迫症大脑功能及结构的影响。同时也应考虑可能会影响研究结果的因素，如样本量﹑病情严重度﹑起病时间﹑疾病亚型﹑治疗方法和研究方法的选择等。