PTGER4基因与炎症性肠病关系的研究进展

徐小芳，吕小平

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

炎症性肠病(IBD)是一组慢性复发性的非特异性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)两种类型[1]。IBD的发病机制尚不完全明确，目前认为是肠道微生物、肠道上皮细胞、黏膜免疫系统三者关系失调，导致慢性炎症，其中遗传因素又对上述三个因素起到重要作用[2]。8%～12%的IBD患者有家族史，而且双胞胎、父母同时患IBD者所生子女的患病风险更高[3]。全基因组关联性研究及Meta分析已发现200多个IBD易感性基因位点[4]。前列腺素E受体4(PTGER4)基因作为IBD的易感基因，近年来相关研究有较多进展。现就PTGER4基因与炎症性肠病的关系相关研究进展综述如下。

1 PTGER4基因突变与IBD发病的关系

Libioulle等[5]对法国和比利时人群进行研究证实5p13.1位点与CD易感性有关，它是一段1.25-MB的基因非编码区。在5p13.1的关联区域内没有发现已知的基因或CpG岛，但淋巴细胞样细胞系相关研究表明，CD相关区域的遗传变异对PTGER4基因的表达水平有影响，可调节PTGER4的正向调控因子。PTGER4位于染色体5p13.1上，编码产生前列腺素E2(PGE2)受体的EP4亚基[6]，其危险等位基因能增加EP4表达，后者与PGE2结合发挥PGE2在胃肠道的稳态和促炎作用。

PGE2属于类花生酸家族，是类脂类信号分子，以环氧合酶为限速酶，它作用于四种受体亚型(EP1～4)，具有发热、疼痛和炎症等多种作用[7]。环氧合酶在调节胃肠道环境稳态中起着重要作用，也与IBD的发病有关。另外，PGE2还与支气管哮喘[8]、骨生成、肿瘤细胞增殖和转移等密切相关。生理情况下，PGE2调节胃肠道内的黏液、胃酸分泌，在胃肠道蠕动、黏膜完整性和血液循环方面发挥重要作用[9,10]。在IBD状态下，PGE2能引起病灶血管扩张、黏膜充血水肿及渗透性增加，导致肠道组织破坏及溃疡形成[11]。研究表明[7,12]，在幼稚T细胞中PGE2-EP2/EP4信号通路可激活PKA和PI3K通路，促进细胞因子信号的扩增，促进Th1的分化;PGE2与IL-1β、IL-23联合作用，通过EP2/EP4-cAMP途径，上调IL-1β受体和IL-23受体的表达，促进Th17增殖。另外，PGE2-EP4通路刺激树突状细胞活化，诱导产生IL-23，激活IL-23/IL-17通路，增强了IL-17的表达和Th17的积累。而既往多种研究表明，Th1、Th17在UC、CD的发病中起到重要作用[13]。EP4在结肠上皮内表达，在IBD状态下其表达增加，同时PGE2表达也增加。但是，既往有研究表明采用EP4选择性激动剂治疗结肠炎可增强上皮细胞存活能力，从而起到治疗作用[14, 15]。两项临床对照研究显示，EP4激动剂能抑制结肠炎发展并促进黏膜愈合[16，17]。还有学者发现,EP4激动剂能通过降低TNF-α、IL-6、IL-β、MCP-1水平及缺血后巨噬细胞浸润程度从而达到治疗IBD的作用[18]。综上，PTGER4编码产生EP4亚基[6]，其危险等位基因能增加EP4表达，后者与PGE2结合发挥PGE2在胃肠道的促炎作用，同时PGE2-EP4信号通路能促进Th1的分化、Th17增殖，而这两种辅助T细胞在IBD致病过程中发挥重要作用。

针对PTGER4基因与IBD发病关系的研究也发现，被诱导剂激活的NF-κB可促进炎症因子表达，并调控PTGER4基因表达，且与IBD的发病有关。X盒结合蛋白1(XBP1)XBP1是内质网应激的重要组成部分，其被描述为一种重要的转录因子，它将内质网应激与肠道炎症的发展联系在一起。肠上皮细胞中XBP1表达缺失会导致自发的肠炎[19]。同时，内质网应激会引起炎症，增加PTGER4基因表达，并与IBD的发病有关。

2 PTGER4基因多态性与IBD易感性的关系

2.1 rs4495224和rs7720838多态性 Libioulle等[5]发现,PTGER4基因多态性与CD的易感性有关，其中rs4495224和rs7720838位点多态性与CD关系最强。携带rs4495224 A和rs7720838 T等位基因者PTGER4表达增高。国外一项研究[20]发现,rs4495224和rs7720838位点多态性与CD相关，rs4495224 C和rs7720838 G等位基因者CD发生率低。该研究发现,rs4495224是一个近乎完美的NF-κB共识序列的一部分(只有一个核苷酸不一致)。转录因子NF-κB和XBP1被认为可能具有与各基因组区域结合从而增加PTGER4表达的能力[19,20]。一项针对德国人群的研究[19]发现，rs7720838的T等位基因比例过高与CD有关、与UC无关；此项研究并未发现rs4495224等位基因与CD或UC有关。另外有学者[21]表明，在日本人群中并未发现rs4495224和rs7720838等位基因与CD有关。Glas等[20]发现，rs4495224和rs7720838两个突变位点与德国人群的CD、UC基因表型无关。rs4495224杂合子与发病年龄小于16岁的CD有微弱关系，rs7720838杂合子者比野生型者结肠粘连的发生率低，但这些结果经过Bonferroni校正后意义不大。Prager等[19]的研究结果表明，rs7720838的T等位基因存在可能与CD的肠道狭窄并发症有关，若同时伴有rs7720838和NOD2基因突变可增加肠道狭窄的发生率。

2.2 rs17234657多态性 针对英国[22]、荷兰、比利时[23]人群的研究发现rs1723465多态性与CD发病有关，与日本人群[21]的CD发病无关，与荷兰、比利时人群的UC发病中等相关；对于CD和UC发病的差异，推测可能与UC遗传性较小有关。Meta分析[24]也显示，rs17234657位点T/G基因多态性与CD发病有关。IBD发病与遗传、环境等因素有关，吸烟可能为IBD发病的一项重要环境危险因素，是CD发病的危险因素。荷兰学者[25]发现，有rs17234657突变的CD患者与健康人群相比，有吸烟行为者患病风险更高；而同样具有rs17234657突变的吸烟人群与非吸烟人群CD发病率差异无统计学意义。

2.3 rs4613763多态性 有研究报道，rs4613763多态性与意大利人群的成人CD、早发型UC发病有关[26]。最近的一篇Meta分析表明，rs4613763位点T/C多态性与CD、UC发病有关[24]。但另有研究[21]表明，该位点与日本人群的CD无关，与斯里兰卡人群[27]的UC或CD无关。研究[28]发现，rs4613763突变与意大利人群的成人CD、早发型UC相关，但其基因型与疾病表型无关，如性别、发病部位、手术方式、家族史、吸烟习惯、肠外表现、药物治疗方案等。最近报道，rs4613763多态性与CD样并发症有关，如回肠袋术肛门吻合术的囊狭窄[29]。

2.4 其他位点多态性 2009年一项研究[23]发现，rs9292777位点多态性与荷兰、比利时人群的CD发病中等相关。我国一项Meta分析[24]显示，rs9292777位点G/T基因多态性与CD发病有关。CD患者中有rs9292777突变者，童年时被动吸烟率高于健康人群，且童年时被动吸烟者患CD的风险更高。在发病年龄≤40岁的CD患者中，有rs9292777突变者童年时被动吸烟率高于健康人群，被动吸烟者患病风险更高[25]。在高加索人群中，PTGER4基因的rs1373692位点突变能使患CD的风险增加1.59倍[5]；在德系犹太人中，这种风险能增加1.37倍[30]。研究发现,rs1992660多态性与法国、加拿大、英国人群的CD发病有关[31]。上述研究结论不一致，可能是地区、种族、人群及环境的差异性导致的。

3 PTGER4与其他IBD易感基因的相互作用

全基因组研究发现，IBD的易感基因通过不同的通路导致IBD形成，涉及机制包括先天免疫和自噬(NOD2、IRGM、ATG16L1)、IL23/IL17通路(IL23R、IL12B、JAK2、TYK2、STAT3)、上皮屏障功能破坏(HNF4A、LAMB1、CDH1、GNA12)以及其他通路(KX2-3、CREM、C11Orf30、ORMDL3、RTEL1、PTGER4、KIF21B、CDKAL1、ZNF365)[32]。多数研究均认为PTGER4基因突变与CD易感性独立相关，未发现PTGER4基因多态性与NOD2、IL23R、SLC22A4/5、NELL1的基因突变位点有异位显性关系[20,31]。但在德国CD人群中，PTGER4基因的rs4495224和rs7720838位点多态性与ATG16L1基因突变位点有异位显性关系，其中rs7720838与ATG16L1的rs13412102、rs6431660、rs2241880位点多态性有明显的相互作用；rs4495224与ATG16L1的rs6431660、rs2241880位点多态性有明显的相互作用，但这种作用没有rs7720838与ATG16L1多态性位点的作用强。上述易感基因间的相互作用在北美人群中并没有被发现，表明这在高加索CD人群中不是普遍现象，可能与人种差异有关。Latiano等[28]也认为,rs4613763位点与NOD2/CARD15突变位点之间无明显相关性。

综上所述，PTGER4基因突变通过多种机制导致IBD的发病。研究PTGER4基因多态性有助于为IBD的病因研究和治疗选择提供重要依据。现已报道的与IBD易感性有关的PTGER4多态性位点有rs4495224、rs7720838、rs17234657、rs4613763等。多数研究未发现PTGER4基因与IBD其他易感基因如NOD2、IL23R、SLC22A4/5、NELL1之间有相互作用，但在不同国家地区研究结论不一致。现已证实IL-23R、NOD2/CARD15、PTPN2、TNFSF15、HLA、GSTP1、CTLA-4等基因的部分多态性位点与我国人群IBD易感性相关，将来还需要在全国范围内开展更多大规模、多中心合作的研究，进一步筛查IBD相关基因位点，探索发现不同易感基因之间的相互作用关系。