酪氨酸激酶靶向药物在难治性甲状腺癌治疗中的应用研究进展

田迅，戴晨阳，苏瑞，徐健，张瑞国

(1 天津市第二人民医院，天津 300192；2天津医科大学总医院)

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其组织学类型包括乳头状癌(papillary thyroid cancer, PTC)、滤泡状癌(follicular thyroid cancer, FTC)、未分化甲状腺癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)和来源于滤泡旁C细胞的髓样癌(medullary thyroid cancer, MTC)。前两种称为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)，占甲状腺癌的90%，绝大多数DTC患者可通过手术、放射性碘(radioactive iodine, RAI)和TSH抑制治疗三部曲获得满意疗效[1]。然而在131I治疗过程中，部分转移灶可能发生失分化导致其不摄取131I而对其治疗无效，成为碘难治性DTC(RAI-refractory DTC, RAIR-DTC)。面对RAIR-DTC、ATC和MTC，常规治疗方法均难以取得满意疗效，预后不良，因此也被称为难治性甲状腺癌(refractory thyroid cancer)[2, 3]。研究[4]证实，酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)及其受体可促进肿瘤细胞的生长、增殖及肿瘤组织血管再生。基于TK抑制剂(TKI)及下游激酶通路在甲状腺癌发生、发展中的作用，阻断他们就可能直接抑制肿瘤的生长，因此他们成为新型治疗方法的潜在靶点，而TKI就是针对这些靶点发挥作用的一类药物。近年来，多项临床试验评估了多个TKI对难治性甲状腺癌的疗效。截止目前，已经有4种TK靶向药物先后被美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA) 批准用于难治性甲状腺癌的治疗中，其中乐伐替尼(FDA 2015年，EMA 2015年)和索拉菲尼(FDA 2013年，EMA 2015年)用于治疗晚期RAIR-DTC，卡博替尼(FDA 2012年，EMA 2014年)、凡德他尼(FDA 2011年，EMA 2013年)用于治疗MTC。现将酪氨酸激酶靶向药物在难治性甲状腺癌治疗中的应用情况综述如下。

1 TK与难治性甲状腺癌的关系

细胞膜上的酪氨酸激酶受体(TKR)的基因突变和异常表达，以及其下游的激酶路径的异常激活，是甲状腺癌发生、发展的重要机制[5]。目前，甲状腺癌主要涉及三种基因突变，即RET/PTC重排、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)突变和丝裂原活化蛋白(MAP)激酶通路RAS基因突变，这些基因突变均可导致甲状腺细胞内激酶通路的持续激活，从而影响细胞的生长、凋亡、转移等，最终参与甲状腺癌的发生和进展。

RET/PTC重排是常见的难治性甲状腺癌基因突变类型。RET/PTC重排中常见的是RET/PTC1和RET/PTC3，约占全部RET/PTC重排突变的90%，其中又以RET/PTC1最为常见。超过90%的甲状腺癌患者癌组织中存在RET基因重排。RET是PTC的特异性分子标志之一，重排可引起RET激酶激活表达，使酪氨酸激酶残基磷酸化，在难治性甲状腺癌的发生、发展中发挥重要作用。有研究[6]显示，RET/PTC重排可导致甲状腺癌患者摄碘功能下降，进一步研究发现，RET/PTC-RAS-RAF-丝裂原细胞外激酶(MEK)-MAPK信号传导通路的持续活化可能是甲状腺癌发生的主要机制之一，约80%的甲状腺癌通过上述路径的激活导致肿瘤的发生，而甲状腺癌的发展是突变基因累积和相应信号通路异常激活的共同结果。 MTC细胞中最常见的基因突变为RET激活点突变与RAS突变，主要是H和K突变。研究[7]显示，超过95%的遗传性MTC患者癌症的发生与RET突变有关，且约50%患者肿瘤细胞中存在RET体细胞突变，而在其他组织中未发现此种突变，提示MTC的发生与此种体细胞突变相关，而FTC及ATC中均很少发现RET基因突变，提示RET基因突变对MTC的筛查和诊断有特定的意义。在ATC中主要的基因突变是p53点突变，BRAFV600E、PIK3CA、PTEN、 IDH1、ALK和TERT启动子突变[8]。

BRAF基因V600E位点基因突变为点突变，在甲状腺良性肿瘤及PTC中较为常见，在FTC、ATC以及MTC中罕见。研究[9]发现，在复发或转移性PTC组织中BRAFV600E突变发生率高达80%，此突变可导致BRAF蛋白V600E上的缬氨酸被谷氨酸替代，从而激活MAPK通路，促进肿瘤细胞的增殖、生长。

2 TK靶向药物在难治性甲状腺癌治疗中的应用

2.1凡德他尼 凡德他尼是一种口服小分子多靶点TKI，生物半衰期为19 d，作用靶点包括RET、VEGFR和EGFR，能有效抑制VEGFR-2酪氨酸激酶，也能抑制VEGFR-3、EGFR和RET酪氨酸激酶。

一项全球多中心、随机双盲对照的Ⅲ期临床试验[10]共纳入331例远处转移或原位进展的MTC患者，结果显示，凡德他尼组患者的中位无进展生存期( PFS)较安慰剂组明显延长(30.5个月vs19.3个月)，客观缓解率(ORR)明显提高(45% vs13%)，疾病稳定率( SD)也有一定的提升(87% vs71%)，且凡德他尼治疗组中45%患者的肿瘤病灶缩小。Chau等[11]研究发现，凡德他尼治疗MTC患者时，癌胚抗原倍增时间≤24个月的患者比癌胚抗原倍增时间>24个月的患者效果要好，说明其适用于进展期MTC患者，而不推荐应用于无症状和惰性期MTC患者。

凡德他尼在晚期RAIR-DTC患者的II期临床试验中同样显示出初步疗效[12]，11.1个月的中位PFS较安慰剂组(5.9个月)明显延长。

凡德他尼的主要不良反应有尖端扭转型室速及猝死、高血压及QT间期延长等，其中QT间期延长发生率为14%[12]。因此，对有低钙血症、低钾血症或QT间期延长的患者禁用此药。当以上情况得到纠正并控制后可继续用药，但用药期间需监测电解质变化，对QT间期延长已纠正的患者，服药期间QT间期再次>500ms时，需停药。此外，凡德他尼不可与延长QT间期的药物合用[13]。

2.2 卡博替尼(Cabozantinib) 卡博替尼的生物半衰期为55 h，是一种能抑制VEGFR-2同时抑制RET、Kit和AXL等靶点的TKI，其对RET的亲和力比凡德他尼更强，其能抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭，破坏肿瘤血管生成。

Elisei等[14]进行的卡博替尼Ⅲ期双盲临床试验共纳入了330例MTC患者，结果显示治疗组的中位PFS为11.2个月，较安慰剂组4.0个月明显延长，1年无进展发生率(47.3%)亦远较安慰剂组(7.2%)高，每天140 mg卡博替尼可以显著改善患者的PFS。研究[15]还发现，卡博替尼的治疗效果与RET基因突变无关，因此使用卡博替尼治疗时无需考虑患者是否存在RET基因突变。

卡博替尼用于RAIR-DTC的Ⅰ期单盲临床试验结果显示140 mg/d的剂量是相对安全的，53%的患者出现部分缓解(PR)[16]。最近发表的全球多中心Ⅱ期临床试验[17]共纳入了25例既往接受VEGFR靶向药物治疗的RAIR-DTC患者，所有患者每天口服60～80 mg药物进行治疗，结果显示，40%的患者出现PR，52%的患者表现为SD，中位PFS和整体生存期分别为12.7个月和34.7个月。

卡博替尼的常见不良反应包括腹泻、手足综合征、皮疹等，严重不良反应包括肺炎、高血压等，罕见的不良事件包括严重出血和胃肠道穿孔[18]。因此服用卡博替尼的患者可局部涂抹脲基乳膏预防手足综合征，因口服此药可能出现严重出血的不良后果(发生率约3%)，故服药过程中近期出现出血、咳血或消化道穿孔的患者均需停药。

2.3 索拉菲尼(Sorafenib) 索拉非尼是一种多靶向的口服小分子TKI，生物半衰期为28 h，作用靶点可以是BRAF和RET/PTC，也可以是VEGFR、血小板衍生生长因子 (PDGF)及其受体。其除了被批准用于RAIR-DTC患者外，还被FDA和EMA批准用于治疗晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌。

在2014年发表的一项索拉非尼对于417例RAIR-DTC患者的全球多中心、随机对照双盲Ⅲ期临床试验[19]中，患者按1:1比例分组，结果显示药物治疗组的中位PFS比安慰剂治疗组明显延长(10.8个月vs5.8个月)，且疗效与基因突变无关。Dadu 等[20]进行的比较性研究将64名RAIR-DTC患者随机分为两组，一组单独接受索拉菲尼治疗，另一组在索拉菲尼治疗失败后改用其他靶向药物补救治疗。结果显示，接受补救治疗组的中位PFS为58个月，而单纯治疗组中位PFS为28个月，提示对使用索拉菲尼治疗失败的RAIR-DTC患者，可以接受靶点相似的其他靶向药物(如舒尼替尼、卡博替尼等)进行补救治疗。

Lam等[21]进行的MTC Ⅱ期临床试验结果显示，16例进展期MTC患者口服索拉非尼后，87.5%患者表现为SD，1例获得临床PR，中位PFS为17.9个月。近期有研究[22]回顾性分析了索拉菲尼治疗侵袭性MTC的疗效，13例患者按照每次400 mg，每天两次口服药物治疗，83.3%患者出现SD，16.6%的患者疾病进展(PD)，未发现无缓解患者,中位PFS为9个月。上述试验表明，进展期或晚期MTC患者对索拉非尼耐受性良好，值得MTC患者服用。

索拉非尼的常见不良反应有手足口病、腹泻、高血压和皮疹，较严重不良为心脏栓塞或心肌缺血，其发生率为2.7%[19]。因此，患有不稳定冠脉疾病或近期出现心肌缺血的患者禁用此药。服药期间发生心脏栓塞或心肌缺血者应考虑短暂或永久停药。

2.4 乐伐替尼(Lenvatinib) 乐伐替尼是一种口服的多靶点TKI，生物半衰期约为40 h，作用靶点为VEGFR-1、2和3、 PDGFR-β、RET、成纤维生长因子受体(FGFR)和Kit。

研究[23,24]发现，口服乐伐替尼可明显延长RAIR-DTC的中位PFS，ORR达60%以上，而且可使疾病进展的风险降低80%。就RAIR-DTC而言，在缩小肿瘤能力方面，乐伐替尼的作用较索拉菲尼更强。因此如果需要短期内迅速缩小肿瘤体积，则使用乐伐替尼为宜。

一项关于乐伐替尼治疗进展期MTC患者的Ⅱ期临床试验结果[25]显示，在纳入了59例不可手术切除的MTC患者后，乐伐替尼药物治疗组的中位PFS为9.0个月，36%患者表现为PR，44%的患者出现SD，疾病的整体控制率达80%。口服乐伐替对进展期MTC具有较好的效果，对凡德他尼和卡博替尼不耐受的MTC患者，可考虑乐伐替尼来治疗。

ATC是恶性程度最高、侵袭性最强的甲状腺癌，也是人类恶性程度最高的癌症类型之一，发病率低、生存期短。患者确诊后短期(4～5个月)即死亡，难以被纳入临床试验。目前，仅有为数不多的TKI对有限例数的ATC患者进行了试验性治疗，疗效主要以疾病缓解评估[26]。

乐伐替尼的最常见不良反应是高血压[23]，然而可以实现有效的控制，其它不良反应还有腹泻、疲倦、恶心呕吐、食欲和体重下降等。

综上所述，RET/PTC重排在RAIR-DTC的发生、发展中发挥重要作用。TKI治疗难治性甲状腺癌效果较好。乐伐替尼、索拉菲尼可用于治疗晚期RAIR-DTC，卡博替尼、凡德他尼用于治疗MTC。对凡德他尼和卡博替尼不耐受的MTC患者，可以考虑乐伐替尼来治疗。尽管这些靶向药物在多个Ⅲ期临床试验中获得了诸如延长PFS及ORR等令人鼓舞的结果，但是目前其对延长患者总体生存率的数据依然很少。其次，患者口服这些靶向药物均有一定的不良反应，因此如何获得针对性更强且不良反应更少的个体化靶向治疗是目前临床治疗中需要密切关注的问题。