寻常性银屑病患者血清内皮细胞特异性分子、nesfatin-1的水平变化及其意义

李鹏远，郭海霞，刘刚

(天津市中医药研究院附属医院，天津300120)

银屑病俗称牛皮癣，是临床常见的慢性炎症性皮肤病，好发于青壮年，以红斑、鳞屑为主要临床表现，角质形成细胞过度增生为主要病理学改变，表皮内炎性细胞的浸润为主要特征[1,2]。银屑病全世界发病率为1%～3%，病程较长，病情易反复发作，且不能根治，严重影响患者的身体健康和精神状况[3]。寻找灵敏度高、特异度好的标志物辅助临床诊断银屑病及评估病情严重程度，对临床制定诊疗方案具有重要参考价值。银屑病发病机制复杂，可能与遗传、环境因素、免疫因子等有关。研究[4]表明，银屑病发病过程与炎性细胞浸润密切相关。内皮细胞特异性分子-1(endothelial cell specific molecule-1，ESM-1)主要在肺、肾脏等组织中表达，具有广泛的生物学活性。ESM-1可利用不同信号传导途径参与了炎症性反应、新生血管的形成、恶性肿瘤的发生发展过程[5]。nesfatin-1是下丘脑抑食因子，主要功能是抑制食物的摄入、促进胰腺细胞合成并分泌胰岛素，与葡萄糖、胰岛素抗药性密切相关。nesfatin-1可用作评估糖尿病、肥胖患者治疗效果的标志物[6]。关于血清ESM-1、nesfatin-1水平与银屑病发病的关系目前相关研究较少。我们检测了102寻常性银屑病患者血清内ESM-1、nesfatin-1，并观察其水平变化。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月～2018年5月在我院皮肤科门诊及住院接受治疗的102例寻常性银屑病患者(观察组)。，纳入标准：①临床症状结合病理组织确诊为寻常性银屑病，并符合赵辨《中国临床皮肤病学》中关于寻常性银屑病诊断标准[7]；②纳入研究前3个月内未接受过免疫抑制剂、糖皮质激素类药物的系统治疗者；③无光敏性疾病史和皮肤肿瘤病史者；④寻常性银屑病均处于进行期，且银屑病面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index，PASI)≥2分。排除标准：①孕产妇以及哺乳期的女性；②年龄<18岁患者；③心脏功能不全者；④肝、肾功能障碍者；⑤自身免疫性疾病如炎症性肠病、类风湿性关节炎等；⑥甲氨蝶呤、阿维A素、环孢素等持续治疗4周的患者；⑦恶性肿瘤患者。102例患者中男47例、女55例，年龄32～77(38.7±11.9)岁.并于同期随机选取60例健康体检者为对照组，其中男27例、女33例，年龄29～73(40.2±10.5)岁。两组的性别构成比、年龄具有可比性。本研究得到医院伦理委员会的批准，研究对象及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用7001K光疗仪(德国Waldman公司提供)进行全身照射治疗，仪器设定的峰值为311 nm，飞利浦TL-01/100 W的21 UVB灯泡，照射前先对患者的皮损类型进行评估，光疗的初始剂量为40 mJ/cm2，3次/周，根据红斑反应的程度每2次增加20%的剂量，合计光疗次数20～36次，最大照射剂量为3.0 J/cm2，最后累计的照射剂量为26.85～76.85 J/cm2。治疗3个月。

1.3 血清ESM-1、nesfatin-1检测 观察组于治疗前、后清晨空腹肘静脉血5 mL，对照组于体检当日清晨空腹抽取5 mL肘静脉血，3 000 r/min的速度离心10 min，保留血清，-80 ℃保存备用。采用ELISA法检测血清ESM-1、nesfatin-1，严格按照试剂盒上的说明进行相关操作，其中ESM-1试剂盒由美国Aviscera Bioscience公司提供，nesfatin-1试剂盒由捷克BioVendor公司提供。

1.4 观察组患者病情严重程度评估 采用PASI评分评估寻常性银屑病患者的病情严重程度，评估内容包括皮损面积评分和皮损严重程度评分[8]，皮损面积包括四个部位头面、躯干、上肢、下肢；皮损严重程度的评估内容包括红斑、浸润、表皮脱屑/鳞屑。PASI评分越高，病情越严重。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行处理。计量资料采用表示，两组独立样本的比较用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以率(%)表示，血清ESM-1、nesfatin-1水平与寻常性银屑病患者PASI评分的关系采用Pearson积矩相关分析，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristics，ROC)评估血清ESM-1、nesfatin-1水平对寻常性银屑病的诊断价值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

治疗前、后观察组血清ESM-1分别为(2.64±0.89)、(1.93±0.81)μg/L，血清nesfatin-1分别为(0.08±0.04)、(0.15±0.04)μg/L。对照组血清ESM-1、nesfatin-1水平(1.89±0.75)、(0.16±0.03)μg/L。与治疗前比较，治疗后观察组血清ESM-1水平降低、nesfatin-1水平升高，PASI评分降低(P均<0.05)。与对照组比较，治疗前观察组血清ESM-1水平高，nesfatin-1水平降低(P均<0.05)。治疗前、后观察组PASI评分分别为(43.75±5.42)、(6.68±6.01)分，二者比较，P<0.05。

血清ESM-1水平与寻常性银屑病患者PASI评分呈正相关(r=0.739，P<0.05)，血清nesfatin-1水平与寻常性银屑病患者PASI评分呈负相关(r=-0.681，P<0.05)。

血清ESM-1水平诊断寻常性银屑病的ROC下面积(AUC)为0.790(95%CI：0.696～0.885)，最佳截断值为2.19 μg/L，低于2.19 μg/L的血清ESM-1水平诊断寻常性银屑病的灵敏度、特异度、准确度分别为82%、79%、78%；血清nesfatin-1水平诊断寻常性银屑病的AUC为0.801(95%：0.711～0.892)，最佳截断值为0.09 μg/L，高于0.09 μg/L的血清nesfatin-1水平诊断寻常性银屑病的灵敏度、特异度、准确度分别为77%、75%、77%。

3 讨论

寻常性银屑病是临床常见且易复发的慢性皮肤病，发病初期呈红色丘疹或者斑丘疹，后慢慢扩大或者相互融合并形成边界清楚的斑片，有银白色鳞屑覆盖表面，刮出鳞屑后可见多个细小出血点[9,10]。银屑病皮损主要多发于头部、骶骨以及四肢的身侧面，部分患者可呈现自觉不同程度瘙痒，该病病程可持续数十年，期间可反复发作，根据病情的发展主要分为进行期、稳定期以及退行期，其中进行期属于急性发作阶段，表现为旧皮损持续扩大的同时新皮损不断出现，炎症反应明显；稳定期病变不发展，尚不出现新的皮损，炎症反应减轻；退行期皮损缩小，炎症消退，鳞屑减少。

银屑病的发病机制目前仍是研究热点。研究[11]表明，银屑病是以遗传为基础的炎症性、增生性皮肤病，即多种免疫细胞和炎症细胞因子参与了银屑病的发生发展。ESM-1是一种含有50 ku的硫酸皮肤素蛋白聚糖，正常人体组织中，其主要在肺、肾脏组织的血管内皮细胞中表达，如新生血管内皮细胞、腺组织、支气管上皮细胞等[12]。研究[13]发现，ESM-1在脓毒症患者血清中表达上调，并且与脓毒血症病情严重程度密切相关，病情越严重的患者，其ESM-1水平越高；ESM-1还在口腔癌、胃癌等实体肿瘤中表达上调，参与了疾病的发生、发展过程，并且与临床病理特征有关，是评估恶性肿瘤患者疾病严重程度及预测预后的重要标记物。银屑病患者白细胞介素-8(IL-8)、IL-12、干扰素-γ(IFN-γ)等炎症细胞因子参与了银屑病的发病过程，而体外ESM-1主要在IL-1β、TNF-α、促血管生成因子如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等细胞因子的诱导下合成和分泌，IFN-γ与IL-1β、TNF-α有密切相关，IFN-γ通过抑制IL-1β、TNF-α的表达而促进ESM-1的表达。可见，IL-1β、TNF-α诱导合成的ESM-1可能参与了银屑病的发病过程[14,15]。Nesfatin-1是NUCB2(N-terminal fragment of uncleobindin 2)基因的表达产物，是由82个氨基酸所组成的多肽，主要由中枢神经系统、周围脂肪组织等合成和释放，其在人体多个器官和组织如神经系统、心血管系统、内分泌系统、免疫系统等发挥重要作用[16]。目前关于nesfatin-1在人体中的表达及其与疾病发生的关系，主要集中在研究其与抑郁症、糖尿病、肥胖等疾病方面。研究[14]表明，血浆nesfatin-1在重度抑郁症患者血浆中表达显著升高，并且与抑郁症病情严重程度密切相关。韩静等[17]研究还发现，nesfatin-1在新诊断的2型糖尿病患者体内表达上调，并由此推断其可能在改善胰岛素抵抗方面发挥重要作用。Alotibi等[18]证实，nesfatin-1在肥胖症患者脑脊液-血清中水平升高，并且与脂肪量、BMI等呈负相关关系，而在健康人群中，nesfatin-1与BMI呈正相关，并推测其可能与肥胖密切相关。关于nesfatin-1在皮肤类疾病发病过程中的作用，目前相关的研究相对较少。Erek等[19]研究发现nesfatin-1在银屑病发病过程中无明显作用，马小娜等[20]研究证实，治疗前nesfatin-1水平降低，对症治疗后，其水平明显升高，提示nesfatin-1是评估寻常性银屑病临床疗效的重要指标。可见，nesfatin-1与银屑病发病的关系还有待进一步研究。

本研究通过检测血清ESM-1、nesfatin-1表达水平，旨在进一步探讨其在银屑病发病过程中的关系。结果显示，银屑病患者入院治疗前的血清ESM-1水平高于健康体检者，而nesfatin-1水平低于健康体检者，提示ESM-1、nesfatin-1异常表达可能参与了银屑病发病过程，但是具体的发病机制有待深入研究。研究[21]显示，窄谱中波紫外线(NB-UVB)是治疗银屑病有效的手段，通过诱导T细胞的凋亡以及抑制朗格汉斯细胞的抗原呈递细胞功能，促进角质形成细胞骨化三醇的合成，能减少红斑反应发生，并且控制病情不复发延续的时间较长，费用相对较低，是目前临床医师认可的重要治疗方案。皮损PASI是目前国际上公认的评估银屑病皮损面积并病情严重程度的客观方法，分数越高则提示病变范围大，皮损程度重，现已广泛用于临床评估治疗效果的科学指标[8]。本研究结果中，患者治疗后的PASI评分较治疗前明显降低。提示NB-UVB能有效改善银屑病患者皮损情况，缓解病情。此外，结果发现经NB-UVB治疗后的患者血清ESM-1水平较治疗前降低，nesfatin-1水平较治疗前升高，说明经过NB-UVB的治疗，患者病情得到较好控制，该结果也进一步证实ESM-1、nesfatin-1是能够反映银屑病患者病情的标记物，验证了上述提到的假设，即ESN-1、nesfatin-1与银屑病发生发展有关。

Pearson积矩相关分析显示，银屑病患者血清ESM-1与PASI评分呈正相关，血清nesfatin-1水平与PASI评分呈负相关，提示ESM-1、nesfatin-1与银屑病病情严重程度密切相关，ESM-1表达水平越高，nesfatin-1表达水平越低，患者皮损程度越严重，提示ESM-1和nesfatin-1在临床上可作为评估银屑病病情的重要标志物。采用ROC曲线下面积评估ESM-1、nesfatin-1对寻常性银屑病诊断价值，结果显示，血清ESM-1水平诊断寻常性银屑病的AUC为0.790，最佳截断值为2.19 μg/L，此时血清ESM-1水平诊断寻常性银屑病的灵敏度、特异度、准确度分别为82%、79%、78%；血清nesfatin-1水平诊断寻常性银屑病的AUC为0.801，最佳截断值为0.09μg/L，此时血清nesfatin-1水平诊断寻常性银屑病的灵敏度、特异度、准确度分别为77%、75%、77%。

综上所述，寻常性银屑病患者血清ESM-1水平降低、nesfatin-1水平升高。血清ESM-1、nesfatin-1异常表达可能在寻常性银屑病的发生、发展中发挥重要作用。血清ESM-1、nesfatin-1水平诊断寻常性银屑病的灵敏度、特异度均较高。血清ESM-1、nesfatin-1可作为评估寻常性银屑病治疗效果的的重要临床指标。