轻微型肝性脑病发病机制的研究进展

李洁，赵江明，王黎，张丽

(中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院，合肥230036)

2001年美国胃肠病学会实践标准委员会公布了肝性脑病(HE)的West-Haven分级标准，根据HE的严重程度将其划分为0～4级，其中0级被称为轻微型肝性脑病(MHE)[1]。MHE无明显的临床症状，仅表现为轻微的神经电生理和神经电心理损害，可降低患者的日常生活及健康相关生命质量(HRQOL)，特别是影响其驾驶能力[2]。MHE若不及时治疗可在极短时间内迅速发展为显性肝性脑病(OHE)，预后极差，死亡率高。MHE的发病机制复杂，目前尚不明确，但MHE为HE的早期阶段，因此现在广泛认为MHE和HE有相似的发病机制，只是存在程度差异[3]。MHE发病机制复杂，本文就MHE的相关发病机制作一综述。

1 氧化应激/亚硝化应激学说

动物实验研究表明，在高氨血症、炎性反应和低钠血症情况下，N-甲基-D-天冬氨酸受体可以促进星形胶质细胞产生大量的活性氧(ROS)、活性氮(RNS)，从而增强氧化/亚硝化应激，诱发或者加重MHE[4]。Hilgier等[5]提出的“特洛伊木马学说”认为，高氨血症可以激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，降低抗氧化物酶活性，产生大量的超氧阴离子，从而增强氧化/亚硝化应激，导致星形胶质细胞水肿，进而诱发或加重MHE。氧化/亚硝化应激还能促使线粒体通透性转换，使线粒体发生能量代谢障碍，导致细胞水肿。氧化/亚硝化应激可使细胞蛋白质酪氨酸硝基化增强，阻碍跨星形胶质细胞的物质转运，从而使血脑屏障通透性发生选择性改变，引起星形胶质细胞水肿和脑水肿。Montoliu等[6]研究表明，MHE患者外周血清中3-NT、蛋氨酸、瓜氨酸等水平升高，证明了此学说的可靠性。相关研究也表明，氧化/亚硝化应激反应可以导致全身炎性反应加重，从而诱发或加重MHE。

2 炎性反应学说

研究表明，约半数的肝病患者存在感染情况，即使患者无感染存在，绝大部分患者也存在全身炎性反应综合征[7]。这种炎性反应与MHE的发生有关，但具体机制尚不清楚，我们认为与多种信号通路相关，目前主要包括神经通路、体液通路和免疫通路。当外周炎性反应发生时，炎性因子促使迷走神经末梢释放相关细胞因子，支配肝脏的迷走神经传入神经被激活，进而传递进入大脑，引起大脑功能障碍。肝脏损伤时会促进大脑血管内皮细胞释放TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-18，这些炎性因子可通过调节各种神经递质影响MHE的发生[8]。Shawcross等[9]研究表明，氨基酸溶液可以诱发伴有全身炎性反应综合征的肝硬化患者发生高氨血症，导致患者出现轻微神经认知损害，对患者进行抗感染治疗之后血清炎症反应标志物和血氨水平下降，患者认知功能改善。外周血中增多的炎性因子会增加血脑屏障通透性，同时炎性因子和有毒物质也易通过血脑屏障进入大脑。星形胶质细胞本身也会产生TNF，TNF升高同时损害星形胶质细胞膜的完整性，导致血脑屏障的渗透性升高，从而加重脑水肿。MHE患者机体产生的炎性因子通过一系列级联反应，形成全身炎症反应综合征，大型动物实验也证明全身炎症反应综合征在MHE的病程进展中具有重要作用，这些炎症因子会诱发或者加重MHE动物的神经认知功能障碍[10]。对MHE动物模型使用非甾体抗类炎药后，其认知能力得到改善，一定程度上证明了该学说的可靠性[11]。

3 氨中毒学说

18世级初有学者建立门静脉瘘动物模型后发现，高浓度血氨会使动物精神神志失常。研究表明，HE患者脑氨代谢率显著升高，证实高氨血症对HE具有重要影响[12]。血氨是生物代谢的正常产物，主要依靠肠道、肝脏、肾脏及骨骼肌共同参与代谢。肝脏在血氨代谢过程中发挥重要作用，肝脏门静脉周围细胞进行尿素循环，将多余的血氨转化为尿素排出体外，同时与谷氨酰胺合成酶(GS)作用形成谷氨酰胺。MHE患者肝脏细胞代谢能力下降，肝脏清除血氨的能力下降，同时严重肝病时血氨产生增多，导致大量血氨在患者体内积聚。慢性肝损伤导致MHE患者血氨得不到有效清除，在大脑中不断积聚，从而干扰大脑能量代谢、抑制离子转运及神经递质传递等，导致患者神经认知功能损害[13]。

血氨诱导MHE发病的作用机制：①急慢性肝病时，血脑屏障通透性增加，大量血氨进入大脑，直接改变抑制性递质及兴奋性递质的比例，并且影响星形胶质细胞结构蛋白、谷氨酸转运体、胶质纤维酸性蛋白、水通道蛋白AQP4、信号转导蛋白等细胞内重要基因表达改变，最终损害大脑血流的自动调节功能[14]。②血氨升高在一定程度上可导致星形胶质细胞生成谷胺酰胺增多，谷胺酰胺渗透活性强，可引起脑水肿，导致星形胶质细胞与神经元之间的信号传递作用失调，最终损伤神经细胞；同时，星形胶质细胞肿胀可导致细胞外液减少，引起细胞内神经毒性递质及代谢产物积聚，损伤神经细胞[15]。③血氨升高可导致大脑对L-精氨酸的摄取增加，并引起大脑灌注能力改变，导致MHE的发病。④血氨可引起过氧化物水平增高，从而加强氧化应激和硝化应激作用，诱导线粒体通透性转变；谷胺酰胺也可直接诱导星形胶质细胞发生通透性改变，形成自由基，导致细胞肿胀，进而引起脑水肿[16]。⑤幽门螺杆菌产生的尿激酶可引起胃肠道内氨生成增多，从而使肠源性血氨升高，使大脑内血氨积聚，引起认知损害和脑水肿。⑥血氨可以抑制三羧酸-酮戊二酸脱氢酶，该酶可参与葡萄糖氧化损伤、乳酸生成和能量代谢障碍，最终引起大脑损伤。值得注意的是，血氨水平与MHE的严重程度并不呈正相关关系，因此高氨血症导致MHE的发病机制需要进一步研究。

4 神经递质改变学说

4.1 γ-氨基丁酸(GABA)/苯二氮卓(BZ)复合受体学说 GABA是中枢神经系统重要的抑制性递质之一，GABA复合体有许多变构调节位点是BZ和神经类固醇的靶点[17]。GABA/BZ复合受体可以通过打开离子通道，促进Cl-进入神经元细胞质，从而影响大脑能量代谢，导致患者意识障碍[18]。研究表明，MHE患者大脑内BZ水平升高，BZ与其受体结合，可以增强GABA的抑制作用[19]。有研究对肝硬化患者给予GABA/BZ复合受体介导药物增加脑内GABA水平，如苯巴比妥、地西泮等，结果显示可诱发或者加重MHE病情，而相关的拮抗药物则可以有效改善患者预后[19,20]。研究发现，神经类固醇与MHE的发生有关，神经类固醇可以调节体内GABA水平，当血氨升高时，神经类固醇生成增多，可抑制GABA/BZ复合体作用；同时神经类固醇的诱导作用会进一步导致脑干网状结构中的上行激动系统异常，引起中枢抑制，从而诱导MHE的发生[21]。

4.2 氨基酸失衡和假性神经递质学说 1971年，Fisher等第一次提出了假性神经递质学说，随后Murno等在此基础上建立了氨基酸失衡学说。两种学说认为，急、慢性肝脏损伤患者芳香族氨基酸代谢异常，异常代谢产生的假性神经递质进入大脑，取代正常的兴奋性神经传导递质，从而抑制神经传导。相关研究发现，MHE患者体内许多神经递质水平异常，如5-羟色胺、谷氨酸、多巴胺、阿片类、组胺等[22]。但也有学者持反对意见，认为假性神经递质与MHE的发病无关。因此,该机制仍需进一步研究。

5 锰中毒学说

人体内血锰主要通过肝脏进行代谢，随着胆汁排出体外。MHE患者肝脏功能受损，锰排出减少导致血锰水平升高。较多的锰离子在神经细胞聚集，并在线粒体中进行氧化反应，当低价态的锰离子被氧化成高价态的锰离子时可产生大量自由基，细胞氧化应激/亚硝化应激能力增强，大脑能量代谢障碍，导致脑水肿，从而影响脑细胞功能[23]。Spahr等[24]研究表明，部分肝硬化患者基底节区表现出特征性双侧MRI信号高强度，并在随访过程中逐渐出现MHE相关临床症状，患者血清及脑脊液中的锰含量明显升高。锰能产生活性氧和毒性儿茶酚胺，增强氧化应激/亚硝化应激，诱导星形胶质细胞转变为AlzheimerⅡ型细胞，引起神经类固醇生成增加、GABA抑制作用增强，从而诱导MHE的发生或加重患者病情。

6 幽门螺杆菌与肠道微生物失衡学说

1993年Gubbin等发现HE患者的幽门螺杆菌为阳性，对HE患者进行抗幽门螺杆菌治疗后患者的认知功能有所改善。研究显示，肝硬化合并MHE患者肠道菌群失调，尿激酶及氨基氧化酶合成增多，导致肠道氨生成和吸收增多，大量血氨聚集而诱发MHE[25]。在肠道微生物失衡时，肠道产生和吸收的内毒素增加可进一步导致肝损害，从而诱导MHE发生。临床循证医学表明，口服不经肠道吸收的抗菌药物能有效治疗MHE，为该学说提供了可靠证据[26]。

综上所述，MHE的发生可能是高氨血症、氧化应激/亚硝化应激、炎性反应、神经介质、锰中毒及肠道微生物等因素相互作用的结果，其中高氨血症一直被认为是MHE发病最重要的原因之一。