13例侵袭性真菌感染患儿临床资料分析

左慧敏，王俊怡

(清华大学第一附属医院，北京100016)

新生儿重症监护病房中念珠菌血症的发病率及死亡率均较高［1，2]。4% ～8%出生体质量 ＜1 000 g的新生儿会发生念珠菌血症，病死率高达30%［3，4]。念珠菌血症可导致存活新生儿会发生脑瘫、失明、听力损害、认知障碍和脑室周围白质软化等永久性神经系统后遗症［5]。随着我国新生儿救治水平的提高及新生儿窒息复苏技能的推广，新生儿尤其极低出生体重儿、超低出生体重儿的存活率越来越高。早发现、早诊断、早治疗有助于降低新生儿IFI的发病率及病死率。我们对13例侵袭性真菌感染(IFI)患儿的临床资料进行分析，总结其临床特点、感染菌种及有效治疗方法。现报告如下。

1 资料与方法

选择2008年1月～2017年12月北京华信医院儿科新生儿重症监护病房(NICU)收治的13例IFI患儿，纳入标准：①符合IFI的诊断标准：指血流或(和)无菌体腔液(包括脑脊液、腹腔液、无菌导尿尿液、胸腔液等)真菌培养阳性［6]，2次真菌培养阳性间隔不超过2周，且2次培养为同一种真菌［7];②均为中心静脉导管相关血流感染(中心静脉置管48 h后或置管拔除48 h内发生的血流感染［8]);③均为超低出生体重儿(ELBW，出生体质量＜1 000 g)、极低出生体重儿(VLBW，出生体质量＜1 500 g)、低出生体重儿(LBW，出生体质量＜2 500 g);④持续性念珠菌血症，即从发现血培养阳性开始，阳性持续＞5天;⑤迟发性败血症，出生48 h以后发生的感染。收集患儿的临床资料，包括性别、胎龄、出生体重、分娩方式、住院时间、发生败血症时间、开始肠道喂养时间、气管插管时间、PICC及脐静脉置管天数、发生败血症前广谱抗生素应用种类及天数、发病季节、血培养菌种、药敏结果等。采用SPSS22.0统计软件进行处理。计数资料用%、频数表示;符合正态分布的计量资料用±s表示，非正态分布的计量资料用中位数、四分位数间距描述。

2 结果

13例患儿中男5例、女8例，均为早产儿，孕周28～34周、平均31周，VLBW 者10例、LBW 者3例，分娩方式剖宫产10例、自然分娩3例;住院时间(50.1 ±10.1)d，发生败血症时间为出生(16.6 ±6.1)d，开始肠道喂养时间(6.4 ±4.6)d;11 例患儿需呼吸机辅助通气，其中气管插管5例，插管时间19～134 h，平均22 h，中心静脉置管(脐静脉置管、外周中心静脉置管)7例，置管时间12～41 d，平均24 d;13例患儿在发生真菌败血症前均有广谱抗生素应用病史，其中头孢吡肟7例、美罗培南2例、头孢呋辛1例、头孢噻肟3例。13例患儿8例发病在夏季，2例发病在冬季，1例发病在春季，2例发病在秋季。其中2013年7、8月份先后发病共6例，病房均为靠近洗手池及墙角位置。

13例患儿主要临床表现为对外界刺激反应弱12例、易激惹1例、呼吸暂停9例、心率增快6例、喂养不耐受4例、肤色发花7例。实验室检查为白细胞减少5例、血小板减少5例，CRP升高10例。13例患儿腰椎穿刺脑脊液均未见明显异常，头颅B超均未见异常改变，5例患儿头颅核磁发现脑实质内多发T1高信号，考虑少量出血。

13例患儿共真菌培养结果为热带假丝酵母菌6例、白假丝酵母菌5例、近平滑假丝酵母菌1例、光滑假丝酵母菌1例。其中2例热带假丝酵母菌合并沃氏葡萄球菌感染。1例痰培养白假丝酵母菌，1例PICC管端培养为白假丝酵母菌，均与同期血培养结果一致。2例白假丝酵母菌感染患儿便常规中找到菌丝。1例脑脊液培养为屎肠球菌。针对5－氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑三种药进行药敏实验，未发现耐药菌株。眼底检查未见真菌感染改变。无一例患儿发生心脏、肝脏、肺部及骨关节等器官的深部真菌感染。

13例中仅3例生后1周予氟康唑静脉滴注预防真菌感染，剂量6 mg/(kg·d)，每周2次。5例热带假丝酵母菌感染患儿最初予氟康唑静脉滴注，剂量6 mg/(kg·d)，1次/d，多次复查血培养均未转阴，分别于氟康唑疗程9～14天后改为两性霉素B静脉滴注，1周后复查血培养阴性，其他患儿予氟康唑6～12 mg/(kg·d)，1次/d。13例患儿治疗后均好转出院。

3 讨论

在晚发性新生儿败血症中，念珠菌血症是第三大常见的医院血流感染因素［6]。它主要引起10%～20%的ELBW感染和2%～16%的VLBW感染，在新生儿重症监护病房病死率高达25%～30%。幸存的新生儿中57%可发生长远的神经系统后遗症［7，8]。

近年来新生儿念珠菌血症的危险因素被广泛研究，主要包括早产、中心静脉置管、气管插管、肠外营养、广谱抗生素(主要是第三代抗生素以上)的应用、延长住院时间等。本次病例回顾分析中，13例IFI患儿均为早产儿，平均孕周为31周，其中10例系极低出生体重儿。这与国内外研究［9]结果是一致的。Giuseppina等［10]研究纳入41例新生儿，孕周29～31周，大多数念珠菌血症发生于极低出生体重儿(占56.1%)，另有研究［11]发现，低出生体重与持续性念珠菌血症有显著相关性，极低出生体重儿更容易发生持续性念珠菌血症，且出生体重越小，发生念珠菌血症的易感性越高。我国关于IFI的研究［12，13]中也显示以低出生体重儿和极低出生体重儿为主。这是因为新生儿免疫系统功能与年长儿或成年人比较有显著差异，而早产儿T、B淋巴细胞功能不成熟，胸腺内分泌功能不完善，T细胞总数和各亚群细胞数量减少及功能低下，导致机体细胞免疫功能低下;另外，早产儿因过早娩出，未能从母体摄入足够的免疫球蛋白IgG，故体液免疫功能低下，使早产儿更容易发生念珠菌血症，并在药物治疗早期不易将念珠菌从体内清除，从而导致持续性的念珠菌血症。

VLBW有极高的发生念珠菌血症的风险，还与一些其他的因素有关比如：侵入性的操作和治疗(中心静脉置管、机械通气)、胃肠外静脉营养、延长住院时间，均是IFI的高危因素。本研究结果显示，13例患儿中，中心静脉置管7例，平均总置管时间24d，气管插管5例，插管时间中位数22小时(范围19～134小时)，发生真菌败血症前均有肠外营养支持治疗，均为迟发性败血症。Giuseppina等［10]研究发现41例患儿均有中心静脉置管，而56.1%的患儿发生了念珠菌血症。念珠菌属可以黏附血小板和导管表面的纤维蛋白原，从而在导管表面形成生物膜，并可能成为感染的源头［4，5]，本次病例回顾中发现1例PICC管端培养系白假丝酵母菌，并与同期血培养结果一致。氨基酸可以调节细胞分化，中心静脉置管的新生儿长期接受静脉营养治疗，从而导致这种真菌感染频率的增高［9]。

本次病例回顾发现13例IFI患儿中，8例发生在夏季，2例发生在冬季，1例春季，2例秋季。其中2013年7、8月份先后发病共6例，真菌培养结果均为热带假丝酵母菌，考虑医院感染，同时对患儿在病房位置分布进行了调查，均为靠近洗手池及墙角位置。由此可见夏季是IFI的高发季节，潮湿、温暖的环境更容易引起真菌的滋生［14]。

关于真菌病原学方面，血培养念珠菌种类由高到低依次为：热带假丝酵母菌、白假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌。这与目前国内外常见的念珠菌血症病原种类是一致的，本次研究由于纳入例数较少，故在各自所占比例上可能存在偏差。既往研究［10]中主要发现四种念珠菌：白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌。不同国家念珠菌种类流行趋势不同，在欧洲和美国以白色念珠菌为主，亚洲以非白色念珠菌为主。而我国以白色念珠菌为主［12，14，15]。近年来，非白色念珠菌感染有上升趋势［14]，可能与广谱抗生素、抗真菌药物的预防和经验用药有关［12]。

新生儿IFI在临床表现及血常规、CRP等常规临床化验上缺乏特异性，不容易与革兰氏阴性及阳性细菌性败血症相鉴别，本研究中患儿临床症状、血常规及CRP结果均无明显特异性。张欣等［15]对新生儿重症监护病房真菌败血症及细菌败血症的对比研究中发现，真菌败血症组血小板计数明显降低。

药敏试验显示真菌病原对5－氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑三种抗真菌药物无耐药。美国传染病协会的相关指南［16]及欧洲的相关指南［17]均建议选择两性霉素B和氟康唑治疗IFI，在未合并其他部位感染时清除真菌后继续给予抗真菌药物2～3周。本次研究针对不同的真菌病原做了治疗疗程分析及血培养转阴时间分析，发现非白色假丝酵母菌的平均治疗时间较白色假丝酵母菌时间长，血培养转阴时间也较长。预防性应用氟康唑可以降低真菌定值，从而降低IFI的发病率，但是预防性应用抗真菌药物又会引发真菌耐药及非白色假丝酵母菌感染增加的问题，因此，我们主张对出生体质量＜1 000 g、胎龄小于27周的早产儿给予预防应用氟康唑，给药方式建议采取静脉给药，这种给药方式对皮肤、呼吸道、胃肠道及中心静脉导管均有预防作用，口服对中心静脉导管IFI无预防作用［18]。

综上所述，极低出生体重儿容易发生IFI。IFI缺乏典型临床表现及实验室检查。新生儿IFI好发于夏季，主要为热带假丝酵母菌、白假丝酵母菌感染。氟康唑治疗新生儿IFI效果较好。新生儿IFI的预后较好。孕周30周以下的ELBW、VLBW，尤其存在出生于夏季、中心静脉置管、机械通气、静脉营养、长期应用广谱抗生素、延长住院时间等高危因素时，要警惕IFI的可能，对存在高危因素的早产儿应及时给予氟康唑预防真菌感染。