冠状动脉微血管疾病检查方法的研究进展

饶莹，倪锐志，王钰

(昆明医科大学第一附属医院，昆明650032)

冠状动脉微血管疾病(CMVD)是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉、微小动脉结构和(或)功能异常所致的临床综合征。患者行冠状动脉造影(CAG)时无冠状动脉阻塞表现，但临床上仍有心肌缺血症状。CMVD分为不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD、合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD及其他类型CMVD[1]。近年来，CMVD患者的主要不良心血管事件发生率明显升高，包括心力衰竭、心源性猝死和心肌梗死等[2]。CMVD可以单独发生，也可以在阻塞性冠状动脉疾病中出现。研究显示，CMVD可预示阻塞性冠状动脉疾病患者和非阻塞性冠状动脉疾病患者预后不良[3]。因此明确CMVD的诊断具有重要的临床意义。现将CMVD的临床检测评估方法综述如下。

1 CMVD的评价指标

冠状动脉微循环系统(内径500 μm的冠状前小动脉和小动脉)与心外膜冠状动脉不同，不能直接通过CAG成像。小冠状动脉可通过心内膜心肌活检观察，但其具有高度侵入性，并且不允许对微循环进行功能评估，所以评估冠状动脉微循环依赖于测量冠状动脉血流量(CBF)和冠状动脉血流储备(CFR)。

CFR是指冠状动脉最大扩张时CBF或心肌血流量(MBF)与基线时相应指标的比值，与冠状动脉血流速度(CBFV)均在心外膜动脉中测量。在没有心外膜阻塞性狭窄的情况下，CFR降低是冠状动脉微血管疾病的标志。由于心外膜动脉阻塞性疾病和CMVD共存[4]，因此区别这两种情况对心肌灌注的影响较为困难。临床上一般将CFR的临界值设为2.0，低于该临界值可以认为微血管功能异常[5]。Loffler等[6]进一步提出了关于CMVD的新界定：CFR<1.5为明确的CMVD，1.5～2.6为临界的CMVD；>2.6可排除CMVD。CFR通过对心外膜大动脉和冠状微循环流量的综合测量和消除冠状动脉血管舒缩张力来实现最大血管舒张。静脉注射内皮依赖性血管扩张剂(如腺苷、双嘧达莫、乙酰胆碱)可产生最大的血管舒张充血，半衰期短，效果消退迅速[7]。此外，在某些情况下如原发性心肌病患者，在双嘧达莫诱导的应激期间测量的MBF，用于评估CMVD的严重程度和预测心脏不良事件优于CFR[8]。

2 CMVD的非侵入性检查

2.1 经胸多普勒超声心动图(TTDE) TTDE用于评估心外膜冠状动脉的CBFV以作为CBF的替代指标。在静脉给药(腺苷或双嘧达莫)后，测量平均舒张或峰值流速除以基线流速得到CBFV，CBFV的模式是双相的，舒张压大于收缩压，因此通常只测量舒张分量。通常在左前降支冠状动脉的远端进行，左前降支冠状动脉的TTDE在>90%的患者中是可行的，该部分靠近胸壁并且比其他冠状动脉分支更容易可视化。由于固有的解剖学位置及分辨率不佳等技术限制，后降支冠状动脉仅在54%～86%的患者中可行TTDE[9]。Vinereanu等[10]对9例CMVD患者行腺苷负荷超声心动图检查，结果显示所有患者输注腺苷后均有区域性舒张功能障碍,提示CMVD患者可能存在左心室和左心房舒张末压增高所致的舒张功能异常。研究表明，TTDE测量CBEF与正电子发射断层扫描和使用侵入性冠状动脉内多普勒超声获得的流速测量具有良好的一致性[11]。

TTDE评估CMVD的优点包括：成本低，可行性和重复性较高，无需重复接触电离辐射，能够对治疗反应进行可靠的连续追踪评估。TTDE的局限性：仅限于左前降支冠状动脉的评估，只能评估中到远段，而且仅能在70%～80%的受试者中获得满意的声窗，需要超声医生具备较好的操作经验。

2.2 心脏超声造影增强技术(CEUS) CEUS是一种新型的超声诊断技术，该技术利用特质的微气泡造影剂，经外周静脉连续输注入到心肌各节段水平，以高强度超声脉冲机械指数充分破坏心肌中所有微泡，可用于观察心腔充盈情况、心肌灌注情况及室壁运动情况，并记录心动周期的动态图像。其中，心肌造影(MCE)具有半定量显示不同冠状动脉血流量时局部MBF变化的能力，从而评估CMVD。微气泡信号强度与MBF相关，通过绘制微气泡时间与强度的变化曲线，可以计算MBF。Galiuto等[12]采用MCE对17例CMVD患者和17例对照者进行检测，结果显示CMVD患者的MBF显著降低。Rinkevich等[13]研究发现，CMVD患者的心肌血流储备均受损。因此，MCE评价CMVD与PET研究结果相关性良好[14]，临床上可用于急性心肌梗死介入术后或溶栓治疗后评价“无复流”现象[15]。

MCE评估CMVD的优点：能够准确、定量地评价节段心肌运动幅度和收缩功能，推测相应供血冠状动脉的病变程度。MCE的局限性：需要具有丰富经验的超声医生完成，有一定的主观性，受配备相关仪器及深谙参数调节的影响干扰；有少数报道显示MCE有严重的心律失常、急性心肌梗死等不良反应。

2.3 正电子发射断层扫描(PET) 心脏PET通过量化心肌放射性同位素示踪剂摄取来实现MBF评估,被认为是无创性量化心肌灌注的“金标准”。在输注放射性标记的示踪剂后，使用动态PET获得静息图像，进而绘制出示踪剂在左心室腔及心肌中的时间-放射活动曲线，由于放射性同位素信号强度与MBF之间的线性关系，可准确计算每克心肌单位时间的MBF，充血及静息状态下的MBF比值即为CFR。Geltman等[16]对17例CMVD患者注射双嘧达莫的之前和之后进行H215O、C15O标记PET显像，与对照组比较，CMVD组有8例患者心肌灌注储备<2.5，在CMVD患者中，静息灌注显著高于正常组，且最大灌注量和灌注储备显著降低。美国的女性心脏缺血综合征评估(WISE)研究提出，不同CMVD患者微血管功能障碍具有异质性[17]，不同区域冠状动脉之间微血管功能不同，评估所有三支冠状动脉区域微循环对于CMVD的诊断检查至关重要。此外，大量研究已证实，PET测量静息/应激心肌灌注有助于CMVD检测[18]，心肌血流储备的PET测量也可用于预测预后[19]。

PET评估CMVD的优点：PET使用动力学建模进行绝对MBF量化，可测量静息和充血状态下的MBF比值，具有无创、准确性。PET的局限性：检查费用昂贵，有放射性损伤和空间分辨率低。

2.4 心脏磁共振成像(CMR) CMR通过注射造影剂，观察心肌内造影剂信号强度改变，从而评估冠心病或疑诊患者的心肌缺血和微血管阻塞状况。在T1加权像中，正常心肌随着钆造影剂首过信号强度均匀上升，从而获得首过心肌灌注显像。心肌微循环障碍时，显示局部区域灌注减少，表现为延迟信号增加和持续低信号区域，在静息和血管扩张后可计算心肌灌注摄取率的比值，即心肌灌注储备指数(MPRI)。Thomson等[20]研究认为，MPRI对诊断CMVD具有良好的敏感性和特异性。Panting等[21]对20例CMVD患者进行CMR检查，发现应激反应时CMVD患者有心内膜低灌注的现象。Lanza等[22]比较了CMVD患者中比较CMR试验评估灌注缺损与使用腺苷负荷经胸超声心动图评估后各冠状动脉区域测得的CFVR，发现CMR中心肌灌注缺损的发生与该区域的CFVR降低之间存在显著相关性，提示存在微循环功能障碍导致的灌注缺陷。CMR也可用于缺血性心脏病患者的预后评估[23]。

CMR评估CMVD的优势：计算MPRI能准确评价心内膜及心外膜下的心肌灌注，具有多参数、多方位成像、空间分辨率高，无创、不接触电离辐射等。CMR的局限性：常在左心室血池边缘的心内膜下发生衰减伪影假象，降低诊断的准确性；肾功能不全患者使用钆造影剂易引起不良反应。

3 CMVD的侵入性检查

3.1 选择性冠状动脉造影(CAG) CAG是选择性地将造影导管置入冠状动脉内，注射造影对比剂后从心肌显影速度[TIMI心肌显影分级(TMBG)、心肌显影密度分级(MBG)及TIMI心肌灌注帧数(TMPFC)]和心外膜冠状动脉显影速度[TIMI血流计帧法(TFC)及校正的TIMI计帧法(CTFC)]可以半定量及定量地评估CMVD。传统的心肌灌注分级(TMPG)和MBG均只能对微循环功能进行半定量评估。我国学者在TMPG的基础上提出了TMPFC这一微循环评估指标，即测定对比剂进入心肌至排空所需的帧数，经过临床试验证明，该指标对评价心肌微循环功能较TMPG更为敏感。Petersen等[24]对有缺血征象但无梗阻性CAD的298例女性进行CAG检查，发现高静息CTFC与心绞痛住院率增加呈正相关。Sun等[25]报道，CTFC对微循环血管的病变更为敏感，对CMVD患者的预后具有一定的评估作用。

CAG评价CMVD的优势：造影后可即刻评价，分析简便易行。CAG的局限性：测定易受到冠状动脉灌注压和心率的影响，不能准确反映冠状动脉血流储备。

3.2 冠状动脉内热稀释法 冠状动脉内热稀释使用带有近端温度传感器的冠状动脉内导线和尖端的远端温度传感器，在静息和最大充血期间测量推注冷盐水从近端到远端温度传感器的平均通过时间(T值)，基础T值与充血T值的比值即为CBF。通过热稀释得到的CBF与多普勒超声检查得到的结果相关[26]。在没有心外膜狭窄的情况下，还可以通过测量最大充血期间的远端冠状动脉压(Pd)和热稀释盐水推注的平均时间(Tm)来计算微循环阻力指数(IMR)，即IMR=Pd×Tm；当存在心外膜狭窄时，建议测量冠状动脉楔压(Pw)以抵消侧支循环血流动力的影响，计算IMR=Pd×Tm[(Pd-Pw)/(Pa-Pw)])，其中Pa为主动脉内压力。临床上对于接受择期PCI的患者，可用IMR预测PCI相关的微血管损伤[27]，IMR与急性冠状动脉闭塞后微血管阻塞的病死率及再住院率等不良预后相关[28]。与CFR比较，IMR具有低可变性和高重复性，受血流动力学参数(心率、血压)的影响小，不受心外膜狭窄的影响，反映微血管功能也优于CFR，然而IMR检测价格昂贵，因此临床应用较少。

3.3 冠状动脉内多普勒(ICD)速度和(或)压力测定 ICD是利用多普勒血流速度描记仪及多普勒导丝，经动脉插管至冠状动脉远端，然后注射腺苷，分析多普勒血流速度谱，获得平均基线CFV和平均峰值CFV得出CFR，即平均峰值CFV与平均基线CFV的比值。使用ICD测量CFR可评估疑似心肌缺血患者的微血管功能。双传感器导管的开发使得冠状动脉内多普勒能同时测量冠状动脉内压力和流速，获得充血微循环阻力[29](HMR)。HMR是衡量微血管功能的一个有力指标，它不依赖于心外膜狭窄而依赖于压力和速度。Williams等[30]研究认为，冠状动脉微血管阻力(包括HMR、IMR)升高是CMVD的标志，HMR用于诊断CMVD的准确性、敏感性均优于IMR。

4 小结

近年来，CMVD的诊断评估在临床实践中越来越受到关注，虽然PET被认为是无创性量化心肌灌注的“金标准”，但如上所述的一些新方法，还有诸如舌下显微镜测量微血管糖萼功能、核素心肌灌注显像等无创检测方法大量涌现。随着评估手段精确度及可行性的进一步提高，将更有利于深入探讨CMVD的发病机制，建立更完善的诊断和治疗策略。