POEMS综合征合并Castleman病和脑梗死1例报告及文献复习

王洁，魏光如，徐燕，郭淮莲

(北京大学人民医院，北京100044)

POEMS综合征是一种由浆细胞异常增生导致的多系统损害，主要临床表现为多发周围神经病变、内脏肿大、内分泌疾病、M蛋白和皮肤改变[1]。Castleman病是一种罕见的淋巴增殖性疾病，又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴组织增生症，临床表现为无痛性淋巴结肿大。11%～30%的POEMS综合征患者伴发Castleman病，而10%的POEMS综合征患者会出现脑血管事件，其中大多数为缺血性脑卒中。Castleman病和脑梗死是POEMS综合征重要的合并症，但POEMS综合征同时合并多中心Castleman病和脑梗死尚未见于中文文献报道。2017年8月，我们收治了1例POEMS综合征合并Castleman病、脑梗死和血小板增多症患者，现对其临床特点及诊疗过程进行分析，以提高临床上对该病的认识。

1 资料分析

1.1 临床资料 患者男，45岁，因“四肢麻木无力、低热伴皮肤变黑4个月”于2017年8月29日入院。患者于2017年4月无明显诱因出现双足麻木伴针刺感，伴行走无力；6月时症状加重。于外院行超声检查提示双侧颈部、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大；胸部CT示双侧胸腔及心包积液；肌电图检查显示双侧腓总神经、左侧腓肠神经损害；实验室检查示C反应蛋白、血小板升高，布氏杆菌凝集试验、自身抗体谱、肿瘤标记物等未见异常；住院期间患者持续低热，抗感染治疗体温控制不佳，出院时诊断不明。7月初双下肢踝关节以下出现水肿，双小腿持续疼痛。7月19日再次就诊于外院，B超检查示肝大、脾大，骨髓穿刺示三系增生，淋巴结活检示反应性增生，血沉、降钙素原升高；住院期间仍有发热，最高达39 ℃，出院时诊断仍不明确。此后病情进行性加重，伴双上肢麻木无力，下颌麻木，皮肤变黑、指甲发白。为求进一步诊治收入我院神经内科。既往史：2型糖尿病8个月，体质量下降20 kg。

1.2 体格检查 生命体征平稳；全身皮肤黑色素沉着，双手指甲变白，全身散在皮疹瘢痕；双侧颌下、颈前三角区、腋窝及腹股沟区均可扪及肿大淋巴结，无触痛，质韧；双侧下肢中度可凹性水肿；心、肺、腹未见明显异常。神经系统查体显示，四肢肌肉轻度萎缩，肌力、肌张力减低；双侧肱二头肌腱反射、膝腱反射未引出，双侧肱三头肌腱反射、桡骨膜反射及跟腱反射均减弱；双上肢腕关节、双下肢膝关节以下针刺痛觉过敏，四肢音叉振动觉消失，双下肢位置觉、运动觉减退；双侧病理征阴性；双侧指鼻试验不稳准，双侧跟膝胫试验无法检查；无颈抵抗，直腿抬高试验阴性。

1.3 实验室检查：①常规化验指标检测：血常规检查显示Hb 127 g/L，PLT 400×109/L，余正常；尿常规检查显示尿比重1.023，葡萄糖阴性，蛋白阳性，红细胞17个/μL，细菌63个/μL；血生化检查显示白蛋白23.8 g/L，肌酐126 μmol/L，尿酸464 μmol/L，钙1.52 mmol/L，无机磷酸盐1.78 mmol/L。②弥漫性血管内凝血全项：凝血酶原时间13.1 s，凝血酶原国际标准化比率1.23，纤维蛋白原476 mg/dL。③免疫相关指标检测：血清游离轻链检查显示κ轻链890 mg/dL，λ轻链828 mg/dL，β2微球蛋白>8.00 mg/L，κ轻链/λ轻链比值1.07；尿游离轻链检查显示κ轻链26.90 mg/dL，λ轻链21.00 mg/dL。④内分泌指标检测：卵泡刺激素1.17 IU/L，雌二醇103.90 pg/mL，泌乳素45.28 ng/mL，睾酮0.74 nmol/L；甲状旁腺素5.57 pg/mL；促肾上腺皮质激素102.8 pg/mL(检测时间0：00)，147.0 pg/mL(检测时间8：00)，115.3 pg/mL(检测时间16：00)。⑤细胞因子检测：血清血管内皮生长因子(VEGF)>800 pg/mL，白细胞介素620.5 pg/mL。⑥红细胞沉降率：25 mm/h。⑦其他：二便常规、感染四项、糖化血红蛋白、自身抗体谱、真菌(1,3)-β-D葡聚糖试验、血清皮质醇、血清蛋白电泳、血尿M蛋白均未见异常。

1.4 骨髓及淋巴结活检 骨髓活检未见明显异常。骨髓细胞免疫组化检测显示，CD38st阳性CD138阳性浆细胞占0.35%；其中88.85%的细胞cκ阳性/cλ阳性比值正常，为正常浆细胞；11.92%的细胞表达CD45、CD38、cκ、CD138，不表达CD7、CD19、CD34、CD33、CD117、cλ、CD276、CD56、CXCR4、CD28、CD22、CD20、CD200、CD9，似为克隆浆细胞，可疑异常；CD20阳性B细胞占0.30%，κ阳性/λ阳性比值正常，表型正常。

取左侧腋窝淋巴结进行活检：可见淋巴组织增生，滤泡增生，部分滤泡周围淋巴细胞呈同心圆状排列，滤泡间小血管增生，可见灶状浆细胞。免疫组化染色：CD20、PAX5、CD5、CD3部分阳性，滤泡树突状细胞CD23阳性，CD10阳性细胞呈灶状分布，滤泡的Bcl-2阴性，CyclinD-1阴性，CD138阳性细胞呈灶状分布，κ、λ散在阳性，IgG阳性细胞呈灶状分布，IgG4少数阳性，Ki-67阳性细胞10%。病理报告结论：Castleman病，玻璃样血管型。

1.5 辅助检查 ①神经传导速度检查显示，双上肢运动、感觉纤维均受累，运动纤维脱髓鞘明显；双下肢运动、感觉纤维完全受累。②胸腹部CT增强扫描显示，肝脏形态饱满，脾大；腹腔及腹膜后多发稍大淋巴结，腹腔及盆腔少量积液；双肺渗出性改变；双侧胸腔、心包少量积液；纵膈及腋窝多发淋巴结肿大。③心电图显示窦性心动过速。

1.6 诊断结果 ①根据肌电图检查显示四肢运动、感觉纤维受累，诊断为多发性周围神经病。②根据血、尿κ轻链和λ轻链升高，以λ轻链升高为主，诊断为单克隆浆细胞增生性疾病。③根据腋窝淋巴结活检的病理报告，可确诊Castleman病。④血常规示血小板显著增多。⑤患者外院就诊时多次发现血糖升高，2型糖尿病诊断明确。⑥根据雌二醇和泌乳素明显升高、睾酮明显下降，诊断为性腺分泌功能紊乱。综上，该患者诊断为：POEMS综合征；Castleman病；2型糖尿病。

1.7 治疗经过 诊断明确后予甲强龙40 mg每日清晨1次口服、沙利度胺200 mg每晚1次口服。随后转入血液科，改为甲强龙500 mg每日1次静脉输注2 d，患者四肢麻木疼痛症状有所缓解。2017年10月4日起采用MD方案联合化疗，马法兰16 mg、地塞米松40 mg每日1次口服，4 d为一疗程。

第1个化疗疗程结束后17 d，患者突然出现意识不清、言语不利伴右上肢瘫痪。头颅CT检查显示左侧额叶、顶叶多发片状密度减低区。考虑为急性脑梗死，予改善脑循环、营养神经等对症治疗后好转。此后患者每个月进行1个疗程的化疗，7个疗程结束后四肢麻木无力症状改善。目前该患者仍在随访中。出院诊断：POEMS综合征；Castleman病；2型糖尿病；脑梗死。

2 讨论

POEMS综合征是一种罕见的由潜在浆细胞病引发的副肿瘤综合征，2003年日本调查显示其发病率约为0.3/100 000[2]。2017年Dispenzieri[3]提出了最新的POEMS综合征诊断标准，包括2条强制标准、3条主要标准和6条次要标准。强制标准：①多发性周围神经病(脱髓鞘为典型病变)；②单克隆浆细胞增生性疾病(几乎均为λ链)。主要标准：①Castleman病；②硬化性骨损害；③血管内皮生长因子升高。次要标准：①脏器肿大(肝大、脾大或淋巴结病)；②血管外容量超负荷(水肿、胸腔积液或腹水)；③内分泌病(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺、胰腺)；④皮肤改变(色素沉着、多毛症、肾小球血管瘤、多血症、手足发绀、面部发红、指甲发白)；⑤视乳头水肿；⑥血小板增多症/红细胞增多症。确定诊断需同时满足2条强制标准，至少1条主要标准和至少1条次要标准。

本例患者于外院多次就诊均未明确诊断。我院诊疗过程中，血清蛋白电泳和免疫固定电泳(血、尿)均未检测到M蛋白，骨髓活检的免疫组织化学未见异常，仅流式细胞免疫分型见到比例极低的可疑克隆浆细胞，最后采用游离轻链定量的方法检测到血、尿中的κ游离轻链和λ游离轻链升高，从而满足了单克隆浆细胞增生性疾病的诊断标准。患者同时满足强制标准①②，主要标准①③，以及次要标准①②③④⑥，确诊为POEMS综合征。

Castleman病是一种原因不明的淋巴结反应性增生，又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生。本病的发病机制尚不明确，可能与感染人类免疫缺陷病毒、人类疱疹病毒8等有关[4]。临床表现为无痛性的淋巴结肿大，根据肿大淋巴结的分布情况分为单中心型和多中心型，按组织学特点可分为透明血管型、浆细胞型及混合型。综合文献报道，11%～30%的POEMS综合征患者合并Castleman病。国内学者总结99例POEMS综合征，其中43例行淋巴结活检的患者被诊断为Castleman病[5]。目前认为，Castleman病与细胞因子IL-6、VEGF等过度表达相关。而在POEMS综合征中，也可发现IL-1β、IL-6、VEGF等细胞因子显著升高。目前认为Castleman病中IL-6、VEGF等细胞因子的过度表达引起浆细胞异常增殖，从而导致POEMS综合征的发生[6]。

POEMS综合征患者发生动脉或静脉血栓的风险显著增加，其血管病变为系统性病变，全身血管均可受累，约20%的患者会出现相关的并发症。王子高等[7]总结相关文献，认为POEMS综合征可以出现冠状动脉、肠系膜上动脉、肾动脉等全身多处血管闭塞，甚至出现肺动脉栓塞。而脑血管事件在POEMS综合征中并不常见，大多数为缺血性脑卒中。目前POEMS综合征致脑血管事件的发病机制仍不明确。Dupont等[8]认为，血小板增多症和骨髓浆细胞增多症是POEMS综合征合并脑血管事件的主要危险因素，也有学者认为与纤维蛋白原升高有关[9]。此类患者主要通过治疗原发病来预防脑血管事件的复发[8]。

POEMS综合征累及多个系统，Castleman病和脑梗死是其重要伴发疾病，但POEMS综合征同时合并MCD和脑梗死较为罕见。通过检索文献，我们发现国内外报道POEMS综合征合并Castleman病和脑梗死8例[9～15]，加上本例共9例。对这9例患者进行分析，男3例、女6例，年龄(49±9.4)岁；4例患者出现反复发作的缺血性脑血管事件，6例为MCD。我们考虑，缺血性脑卒中的发生与Castleman病、POEMS综合征相关。文献报道，合并脑梗死的POEMS综合征患者中，48%存在多支脑血管异常，脑血管检查多提示栓塞、血管夹层或血管狭窄[7～9]。Lesprit等[16]报道4例POEMS综合征合并动脉闭塞患者，血清IL-1β均显著升高，其中3例IL-6、TNF-α表达增加。以上结果表明，IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子的异常表达可能导致血管结构异常，是导致脑梗死发生的主要原因。

本例患者为中年男性，既往无高脂血症、动脉粥样硬化病史，动脉粥样硬性卒中诊断依据不足。患者否认心脏病病史，超声心动图检查未找到心源性脑栓塞的证据。因此需考虑导致脑梗死的少见病因。本例患者POEMS综合征和Castleman病诊断明确，实验室检查提示IL-6、VEGF、血小板计数和纤维蛋白原升高，因此我们推测，IL-6和VEGF等细胞因子过度表达使其脑血管结构异常，加之存在血小板增多、纤维蛋白原等危险因素，最终导致该患者出现脑梗死。

综上所述，POEMS综合征可能与Castleman病导致的IL-6、VEGF等细胞因子过度表达有关，而细胞因子过度表达可能导致血管结构改变，从而并发脑梗死。POEMS综合征伴脑梗死患者一般比较年轻，因此对于多发性周围神经病合并脑梗死的中青年患者需考虑该病的可能。伴发Castleman病和脑梗死的POEMS综合征十分罕见，在三者的发病机制及关联上，需进行更深的研究。